Kliininen tutkimus γ-hydroksibutyraatin (GHB) ja kobisistaatin välisten farmakologisten yhteisvaikutusten arvioimiseksi (GHB_Cobi)

Gamma-hydroksivoihappo (GHB) on endogeeninen yhdiste, jota esiintyy useimmissa nisäkäskudoksissa nanomolaarisina pitoisuuksina ja gammaaminovoihapon (GABA) vähäinen metaboliitti tai esiaste. GHB:n syntetisoi ensimmäisen kerran vuonna 1960 ranskalainen biokemisti H.-M. Laborit, joka etsi GABA-analogeja. Tällä hetkellä lääketieteellisesti muotoiltu GHB-natriumoksibaatti (Xyrem®) on hyväksytty eri maissa erilaisiin käyttötarkoituksiin, kuten yleisanestesiaan, alkoholin vieroitusoireiden ja -riippuvuuden hoitoon sekä narkolepsiaan liittyvään katapleksiaan.

GHB:n farmakokinetiikalle on ominaista nopea imeytyminen suun kautta, huippupitoisuudet plasmassa 20-45 minuuttia annostelun jälkeen ja puoliintumisaika 20-30 minuuttia. Suurin osa annoksesta eliminoituu kokonaan 4-8 tunnin kuluessa. GHB:n aineenvaihdunta tapahtuu GHB-dehydrogenaasin kautta, joka muuttaa sen meripihkahapposemialdehydiksi, ja toisessa hapetusvaiheessa, jossa se muuttuu meripihkahapoksi, se lopulta metaboloituu vedeksi ja erittyy hengityksen kautta hiilidioksidina. GHB-altistus on kuitenkin lisääntynyt potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ja sen on oletettu CYP450-järjestelmän välittämää presysteemistä (maksa ensikierron) metaboliaa ihmisillä.

1980-luvulla GHB:tä sisältävien tuotteiden helppo saatavuus johti useisiin hyväksymättömiin käyttötarkoituksiin, kuten painonpudotukseen, kehonrakennukseen ja unettomuuden hoitoon, joilla oli joskus vakavia pitkäaikaisvaikutuksia. Viime vuosina GHB:stä on tullut eräiden maiden ensiapupoliklinikalle suuri huolenaihe johtuen päihtymistapausten merkittävästä kasvusta.

Koska lääke on sekä edullinen että helppo niellä, se on ollut suosittu "juhlalääkkeenä". GHB:n rauhoittavat ja euforiset vaikutukset pieninä annoksina (20-30 mg/kg) ovat antaneet lääkkeelle lempinimen "nestemäinen ekstaasi". Suuremmilla annoksilla (> 50 mg/kg) hypnoottiset vaikutukset ovat voimakkaampia ja yli 60 mg/kg annoksilla voi esiintyä koomaa, kouristuksia ja hengityslamaa. GHB-myrkytyksen kliininen tunnusmerkki on nopeasti alkava kooma, johon liittyy hengityslamaa, hypoventilaatiota ja bradykardiaa. Yhdistelmä alkoholin kanssa voimistaa näitä vaikutuksia, erityisesti hengityslamaa ja hypotensiota.

GHB:n säännöllisen käytön uskotaan olevan suhteellisen yleisempää lesbo-, homo-, biseksuaali- ja transsukupuolisten yhteisössä. Anekdoottiset todisteet viittaavat siihen, että GHB:n käyttö lisääntyy, ja tämä voi osittain johtua chemsexin esiintyvyyden lisääntymisestä. Chemsex on huumeiden viihdekäytön erityinen muoto, johon liittyy tiettyjä huumeita, kuten GHB/γ-butyrolaktoni (GBL), metyyliamfetamiini ja mefedroni, yksin tai yhdistelmänä seksuaalisten istuntojen tehostamiseksi tai pidentämiseksi. Tällaiset istunnot voivat kestää useita päiviä, niihin voi osallistua useita kumppaneita ja niihin voi sisältyä riskikäyttäytymistä.

Vaikka chemsex-ilmiö rajoittui alun perin Lontoon pääkaupunkiseudulle, se leviää muihin suuriin Euroopan kaupunkeihin, mikä tekee siitä nousevan maailmanlaajuisen terveysongelman. Chemsex on erityisen yleistä miehillä, jotka harrastavat seksiä muiden miesten kanssa (MSM) ja ihmisillä, joilla on HIV (PLWH), ja jopa 50 % HIV-positiivisista MSM:istä on ilmoittanut harrastaneensa chemsexiä viime kuukausina.

Viihdehuumeiden käyttö PLWH-potilailla on yhdistetty korkean riskin käytäntöihin sukupuolitautien suhteen. Lisäksi lääkkeiden käyttö potilailla, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (ART), voi johtaa farmakologisiin yhteisvaikutuksiin ja mahdolliseen yliannostusriskiin. On huomionarvoista, että chemsex-lääkkeiden laaja käyttö on lisännyt yliannostusta ja siihen liittyviä kuolemia, ja Handley & Flanagan on raportoinut GHB:n, mefedronin ja ketamiinin aiheuttamien kuolemaan johtaneiden myrkytystapausten määrän kasvusta Englannissa ja Walesissa vuodesta 2008 lähtien. Myös GHB:hen liittyviä kuolemia on raportoitu Yhdysvalloista, Kanadasta, Euroopasta ja Australiasta.

Kobisistaatti (GS-9350) on farmakokineettinen tehostaja, joka kehitettiin estämään CYP3A:n aktiivisuutta ajasta ja pitoisuudesta riippuvaisella tavalla, mikä tehostaa muita antiretroviraalisia lääkkeitä. Kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat, että se voi lisätä elvitegraviirin, atatsanaviirin ja darunaviirin plasmapitoisuutta. Samoin kobisistaatti lisää altistumista monille muille ksenobiooteille. On esimerkiksi hyvin tunnettua, että CYP3A4:n esto johtaa sildenafiilin ja muiden erektiohäiriölääkkeiden pitoisuuksien merkittävään nousuun ja että annosta on muutettava tässä skenaariossa. Samoin CYP3A4:n esto lisäsi ketamiinialtistusta pienessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.

Kirjallisuudessa on kaksi tapausraporttia hyvin dokumentoiduista hengenvaarallisista GHB:n ja MDMA:n yliannostuksista HIV-positiivisilla potilailla, jotka saivat hoitoa suurilla ritonaviirin annoksilla (600 mg kahdesti). Tämän lääkkeen yhteisvaikutuksen mahdollisuus nykyisin käytettyjen farmakokineettisten aineiden (ritonaviiri 100 mg qd, kobisistaatti 150 mg qd) kanssa on kuitenkin edelleen keskustelunaihe. Huolimatta tiedoista, jotka viittaavat mahdolliseen yhteisvaikutukseen kobisistaatin ja GHB:n välillä, viralliset farmakokineettiset tutkimukset tämän kysymyksen arviointi puuttuu.