Ensaio clínico para avaliar interações farmacológicas entre γ-hidroxibutirato (GHB) e cobicistat (GHB_Cobi)

O ácido gama-hidroxibutírico (GHB) é um composto endógeno presente na maioria dos tecidos de mamíferos em concentrações nanomolares e um metabólito menor ou precursor do ácido gamaaminobutírico (GABA). O GHB foi sintetizado pela primeira vez em 1960 pelo bioquímico francês H.-M. Laborit, que procurava análogos do GABA. Atualmente, o oxibato de sódio GHB formulado clinicamente (Xyrem®) é aprovado em diferentes países para usos variados como anestesia geral, tratamento de abstinência e dependência de álcool e cataplexia associada à narcolepsia.

A farmacocinética do GHB é caracterizada por rápida absorção oral, com pico de concentração no plasma 20-45 min após a administração e meia-vida de 20-30 min. A maior parte da dose é eliminada completamente dentro de 4-8 h. O metabolismo do GHB ocorre via GHB desidrogenase, que o transforma em semialdeído succínico e, por uma segunda etapa de oxidação com transformação em ácido succínico, é então metabolizado em água e excretado pela respiração como dióxido de carbono. No entanto, a exposição ao GHB é aumentada em pacientes com comprometimento da função hepática e tem sido sugerido metabolismo pré-sistêmico (primeira passagem hepática) mediado pelo sistema CYP450 em humanos.

Durante a década de 1980, o fácil acesso a produtos contendo GHB levou a vários usos não aprovados, incluindo perda de peso, musculação e tratamento de insônia, às vezes com sérios efeitos a longo prazo. Nos últimos anos, o GHB tornou-se uma grande preocupação nos pronto-socorros de alguns países devido ao importante aumento no número de casos de intoxicações.

Como a droga é barata e fácil de ingerir, tornou-se popular como uma "droga de festa". Os efeitos calmantes e eufóricos do GHB em doses baixas (20-30 mg/kg) deram à droga o apelido de "êxtase líquido". Em doses mais altas (> 50 mg/kg), os efeitos hipnóticos são mais proeminentes e em doses >60 mg/kg podem ocorrer coma, convulsões e depressão respiratória. A característica clínica do envenenamento por GHB é o início rápido do coma, com depressão respiratória, hipoventilação e bradicardia. A combinação com álcool potencializa esses efeitos, especialmente depressão respiratória e hipotensão.

Acredita-se que o uso regular de GHB seja relativamente maior na comunidade de lésbicas, gays, bissexuais e transgêneros. Evidências anedóticas sugerem que o uso de GHB está aumentando e isso pode ser impulsionado em parte por um aumento na incidência de chemsex. Chemsex é uma forma específica de uso de drogas recreativas envolvendo drogas específicas, como GHB/γ-butirolactona (GBL), metilanfetamina e mefedrona, sozinhas ou em combinação, para melhorar ou prolongar as sessões sexuais. Essas sessões podem durar vários dias, envolver vários parceiros e incluir comportamentos de alto risco.

Embora o fenômeno chemsex tenha sido inicialmente limitado à área metropolitana de Londres, ele está se espalhando por outras grandes cidades europeias, tornando-se um problema emergente de saúde global. Chemsex é especialmente comum entre homens que fazem sexo com outros homens (HSH) e em pessoas vivendo com HIV (PLWH), com até 50% dos HSH HIV positivos relatando ter praticado sexo químico nos últimos meses.

O consumo de drogas recreativas em PVHA tem sido associado a práticas de alto risco para doenças sexualmente transmissíveis. Além disso, o uso de medicamentos em pacientes em terapia antirretroviral (TARV) pode resultar em interações farmacológicas com risco potencial de superdosagem. Digno de nota, o uso generalizado de drogas chemsex resultou em taxas aumentadas de overdose e mortes associadas, e Handley & Flanagan relataram um aumento no número de casos de envenenamento fatal com GHB, mefedrona e cetamina na Inglaterra e no País de Gales desde 2008. Além disso, mortes associadas ao GHB foram relatadas nos EUA, Canadá, Europa e Austrália.

O cobicistate (GS-9350) é um potencializador farmacocinético desenvolvido para inibir a atividade do CYP3A de maneira dependente do tempo e da concentração, potencializando assim outros medicamentos antirretrovirais. Os resultados dos ensaios clínicos mostraram que pode aumentar a exposição plasmática de elvitegravir, atazanavir e darunavir. Da mesma forma, o cobicistate aumenta a exposição a muitos outros xenobióticos. Por exemplo, é bem conhecido que a inibição do CYP3A4 leva a um aumento significativo nas concentrações de sildenafil e outros agentes de disfunção erétil, e que um ajuste de dose é necessário neste cenário. Da mesma forma, a inibição do CYP3A4 aumentou a exposição à cetamina em um pequeno ensaio clínico em voluntários saudáveis.

Existem dois relatos de casos na literatura de overdoses bem documentadas com risco de vida de GHB e MDMA em pacientes HIV positivos em tratamento com altas doses de ritonavir (600 mg duas vezes ao dia). No entanto, a possibilidade dessa interação medicamentosa com as baixas doses dos farmacopotenciadores atualmente utilizados (ritonavir 100 mg qd, cobicistat 150 mg qd) ainda é motivo de debate. avaliar esta questão são insuficientes.