Клинические испытания для оценки фармакологических взаимодействий между γ-гидроксибутиратом (ГОМК) и кобицистатом (GHB_Cobi)

Гамма-гидроксимасляная кислота (ГОМК) представляет собой эндогенное соединение, присутствующее в большинстве тканей млекопитающих в наномолярных концентрациях, и второстепенный метаболит или предшественник гаммааминомасляной кислоты (ГАМК). ГОМК был впервые синтезирован в 1960 году французским биохимиком Х.-М. Laborit, который искал аналоги ГАМК. В настоящее время медицинский препарат оксибата натрия GHB (Xyrem®) одобрен в разных странах для таких различных применений, как общая анестезия, лечение алкогольной абстиненции и зависимости, а также катаплексия, связанная с нарколепсией.

Фармакокинетика ГОМК характеризуется быстрой пероральной абсорбцией с пиковыми концентрациями в плазме через 20-45 минут после приема и периодом полувыведения 20-30 минут. Большая часть дозы выводится полностью в течение 4-8 часов. Метаболизм ГОМК происходит с помощью ГОМК-дегидрогеназы, которая превращает его в янтарный полуальдегид, а затем на втором этапе окисления с превращением в янтарную кислоту он в конечном итоге метаболизируется до воды и выводится через дыхание в виде углекислого газа. Однако воздействие ГОМК увеличивается у пациентов с нарушением функции печени, и было высказано предположение о пресистемном (первом прохождении через печень) метаболизме, опосредованном системой CYP450 у людей.

В 1980-х годах легкий доступ к продуктам, содержащим ГОМК, привел к различным несанкционированным применениям, включая потерю веса, бодибилдинг и лечение бессонницы, иногда с серьезными долгосрочными последствиями. В последние годы ГОМК стал серьезной проблемой в отделениях неотложной помощи в некоторых странах из-за значительного увеличения числа случаев интоксикации.

Поскольку препарат недорогой и его легко принимать внутрь, он был популярен как «наркотик для вечеринок». Успокаивающий и эйфорический эффект ГОМК в низких дозах (20-30 мг/кг) дал препарату прозвище «жидкий экстази». При более высоких дозах (> 50 мг/кг) снотворное действие более выражено, а при дозах > 60 мг/кг могут возникнуть кома, судороги и угнетение дыхания. Клиническим признаком отравления ГОМК является быстрое наступление комы с угнетением дыхания, гиповентиляцией и брадикардией. Сочетание с алкоголем потенцирует эти эффекты, особенно угнетение дыхания и артериальную гипотензию.

Считается, что регулярное употребление ГОМК относительно выше среди лесбиянок, геев, бисексуалов и трансгендеров. Неподтвержденные данные свидетельствуют о том, что использование ГОМК растет, и это может быть частично обусловлено увеличением числа случаев химсекса. Чемсекс — это особая форма рекреационного употребления наркотиков, включающая определенные наркотики, такие как ГОМК/γ-бутиролактон (ГБЛ), метиламфетамин и мефедрон, по отдельности или в комбинации, для усиления или продления сексуальных сессий. Такие сеансы могут длиться несколько дней, включать несколько партнеров и включать поведение с высоким риском.

Хотя феномен химсекса изначально ограничивался столичным районом Лондона, он распространяется и в других крупных европейских городах, что делает его новой глобальной проблемой здравоохранения. Химсекс особенно распространен среди мужчин, практикующих секс с другими мужчинами (МСМ), и среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ): до 50% ВИЧ-позитивных МСМ сообщили, что в последние месяцы занимались химсексом.

Употребление рекреационных наркотиков ЛЖВ было связано с практикой высокого риска заболеваний, передающихся половым путем. Кроме того, применение препаратов у пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), может привести к фармакологическим взаимодействиям с потенциальным риском передозировки. Примечательно, что широкое использование химсекса привело к увеличению числа передозировок и связанных с ними смертей, а Хэндли и Фланаган сообщили об увеличении числа случаев смертельного отравления ГОМК, мефедроном и кетамином в Англии и Уэльсе с 2008 года. Кроме того, о связанных с ГОМК смертельных случаях сообщили из США, Канады, Европы и Австралии.

Кобицистат (GS-9350) представляет собой фармакокинетический усилитель, который был разработан для ингибирования активности CYP3A в зависимости от времени и концентрации, таким образом усиливая действие других антиретровирусных препаратов. Результаты клинических испытаний показали, что он может увеличить экспозицию элвитегравира, атазанавира и дарунавира в плазме крови. Точно так же кобицистат увеличивает воздействие многих других ксенобиотиков. Например, хорошо известно, что ингибирование CYP3A4 приводит к значительному увеличению концентрации силденафила и других препаратов, вызывающих эректильную дисфункцию, и что в этом случае необходима коррекция дозы. Точно так же ингибирование CYP3A4 увеличивало экспозицию кетамина в небольшом клиническом исследовании на здоровых добровольцах.

В литературе есть два сообщения о хорошо задокументированных опасных для жизни передозировках ГОМК и МДМА у ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лечение высокими дозами ритонавира (600 мг два раза в день). Тем не менее, возможность взаимодействия этого препарата с низкими дозами фармакологических усилителей, используемых в настоящее время (ритонавир 100 мг 1 раз в день, кобицистат 150 мг 1 раз в день), все еще является предметом обсуждения. оценки этого вопроса отсутствуют.