Ensayo clínico para evaluar las interacciones farmacológicas entre el γ-hidroxibutirato (GHB) y el cobicistat (GHB_Cobi)

El ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) es un compuesto endógeno presente en la mayoría de los tejidos de los mamíferos en concentraciones nanomolares y un metabolito menor o precursor del ácido gammaaminobutírico (GABA). El GHB fue sintetizado por primera vez en 1960 por el bioquímico francés H.-M. Laborit que estaba buscando análogos de GABA. Actualmente, el oxibato de sodio GHB formulado médicamente (Xyrem®) está aprobado en diferentes países para usos tan variados como la anestesia general, el tratamiento de la abstinencia y la adicción al alcohol y la cataplejía asociada con la narcolepsia.

La farmacocinética del GHB se caracteriza por una absorción oral rápida, con concentraciones máximas en plasma de 20 a 45 minutos después de la dosificación y una vida media de 20 a 30 minutos. La mayor parte de la dosis se elimina por completo en 4-8 h. El metabolismo del GHB ocurre a través de la GHB deshidrogenasa, que lo transforma en semialdehído succínico y, mediante un segundo paso de oxidación con transformación en ácido succínico, finalmente se metaboliza en agua y se excreta a través de la respiración como dióxido de carbono. Sin embargo, la exposición al GHB aumenta en pacientes con insuficiencia hepática y se ha sugerido un metabolismo presistémico (primer paso hepático) mediado por el sistema CYP450 en humanos.

Durante la década de 1980, el fácil acceso a productos que contenían GHB dio lugar a varios usos no aprobados, como la pérdida de peso, el culturismo y el tratamiento del insomnio, a veces con efectos graves a largo plazo. Durante los últimos años, el GHB se ha convertido en una preocupación importante en las salas de emergencia de algunos países debido a un aumento importante en el número de casos de intoxicaciones.

Dado que la droga es económica y fácil de ingerir, ha sido popular como una "droga de fiesta". Los efectos calmantes y eufóricos del GHB en dosis bajas (20-30 mg/kg) le han dado a la droga el apodo de "éxtasis líquido". En dosis más altas (> 50 mg/kg), los efectos hipnóticos son más prominentes y en dosis > 60 mg/kg pueden ocurrir coma, convulsiones y depresión respiratoria. El sello clínico de la intoxicación por GHB es el inicio rápido del coma, con depresión respiratoria, hipoventilación y bradicardia. La combinación con alcohol potencia estos efectos, especialmente la depresión respiratoria y la hipotensión.

Se cree que el uso regular de GHB es relativamente mayor en la comunidad lesbiana, gay, bisexual y transgénero. La evidencia anecdótica sugiere que el uso de GHB está aumentando y esto puede deberse en parte a un aumento en la incidencia de chemsex. Chemsex es una forma específica de uso de drogas recreativas que involucra drogas específicas como GHB/γ-butirolactona (GBL), metilanfetamina y mefedrona, solas o en combinación, para mejorar o prolongar las sesiones sexuales. Tales sesiones pueden durar varios días, involucrar a múltiples socios e incluir comportamientos de alto riesgo.

Aunque el fenómeno del chemsex se limitó inicialmente al área metropolitana de Londres, se está extendiendo a otras grandes ciudades europeas, lo que lo convierte en un problema emergente de salud mundial. Chemsex es especialmente común entre los hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH) y en personas que viven con el VIH (PLWH), con hasta el 50% de los HSH seropositivos que informaron haber practicado chemsex en los últimos meses.

El consumo de drogas recreativas en PLWH se ha asociado con prácticas de alto riesgo para enfermedades de transmisión sexual. Además, el uso de medicamentos en pacientes que toman terapia antirretroviral (TAR) puede dar lugar a interacciones farmacológicas con riesgo potencial de sobredosis. Cabe destacar que el uso generalizado de drogas chemsex ha resultado en un aumento de las tasas de sobredosis y muertes asociadas, y Handley & Flanagan informaron un aumento en el número de casos de intoxicación fatal con GHB, mefedrona y ketamina en Inglaterra y Gales desde 2008. Además, se han informado muertes asociadas con GHB en EE. UU., Canadá, Europa y Australia.

Cobicistat (GS-9350) es un potenciador farmacocinético que se desarrolló para inhibir la actividad de CYP3A de manera dependiente del tiempo y la concentración, potenciando así otros fármacos antirretrovirales. Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que puede aumentar la exposición plasmática de elvitegravir, atazanavir y darunavir. De manera similar, cobicistat aumenta la exposición a muchos otros xenobióticos. Por ejemplo, es bien sabido que la inhibición de CYP3A4 conduce a un aumento significativo en las concentraciones de sildenafil y otros agentes para la disfunción eréctil, y que se necesita un ajuste de dosis en este escenario. De manera similar, la inhibición de CYP3A4 aumentó la exposición a la ketamina en un pequeño ensayo clínico en voluntarios sanos.

Hay dos informes de casos en la literatura de sobredosis bien documentadas de GHB y MDMA que amenazan la vida en pacientes con VIH en tratamiento con dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día). Sin embargo, la posibilidad de esta interacción farmacológica con las dosis bajas de potenciadores farmacológicos utilizados actualmente (ritonavir 100 mg una vez al día, cobicistat 150 mg una vez al día) sigue siendo un tema de debate. A pesar de los datos que sugieren la posibilidad de interacciones farmacológicas entre cobicistat y GHB, los estudios farmacocinéticos formales falta evaluar este problema.