Klinická studie k vyhodnocení farmakologických interakcí mezi γ-hydroxybutyrátem (GHB) a kobicistatem (GHB_Cobi)

Kyselina gama-hydroxymáselná (GHB) je endogenní sloučenina přítomná ve většině savčích tkání v nanomolárních koncentracích a minoritní metabolit nebo prekurzor kyseliny gamaaminomáselné (GABA). GHB byl poprvé syntetizován v roce 1960 francouzským biochemikem H.-M. Laborit, který hledal analogy GABA. V současné době je lékařsky formulovaný GHB natriumoxybutyrát (Xyrem®) schválen v různých zemích pro tak rozmanitá použití, jako je celková anestezie, léčba abstinenčních příznaků a závislosti na alkoholu a kataplexie spojená s narkolepsií.

Farmakokinetika GHB je charakterizována rychlou orální absorpcí, s maximálními koncentracemi v plazmě 20-45 minut po podání a poločasem 20-30 minut. Většina dávky je zcela eliminována během 4-8 hodin. Metabolismus GHB probíhá prostřednictvím GHB dehydrogenázy, která jej přemění na jantarový semialdehyd a druhým oxidačním krokem s přeměnou na kyselinu jantarovou je nakonec metabolizován na vodu a vylučován dechem jako oxid uhličitý. Expozice GHB je však zvýšená u pacientů s poruchou funkce jater a předpokládá se, že presystémový (první průchod játry) je u lidí zprostředkovaný systémem CYP450.

Během osmdesátých let vedl snadný přístup k produktům obsahujícím GHB k různým neschváleným způsobům použití, včetně hubnutí, kulturistiky a léčby nespavosti, někdy s vážnými dlouhodobými účinky. Během posledních let se GHB stal hlavním problémem na pohotovostních pokojích v některých zemích kvůli významnému nárůstu počtu případů intoxikací.

Vzhledem k tomu, že droga je levná a snadno se požívá, je oblíbená jako „droga na párty“. Uklidňující a euforické účinky GHB v nízkých dávkách (20-30 mg/kg) daly droze přezdívku „tekutá extáze“. Při vyšších dávkách (> 50 mg/kg) jsou hypnotické účinky výraznější a při dávkách > 60 mg/kg se může objevit kóma, křeče a respirační deprese. Klinickým znakem otravy GHB je rychlý nástup kómatu s respirační depresí, hypoventilací a bradykardií. Kombinace s alkoholem tyto účinky zesiluje, zejména respirační depresi a hypotenzi.

Pravidelné užívání GHB je považováno za relativně vyšší u lesbické, gayové, bisexuální a transgenderové komunity. Neoficiální důkazy naznačují, že užívání GHB roste, což může být částečně způsobeno zvýšením incidence chemsexu. Chemsex je specifická forma rekreačního užívání drog zahrnující specifické drogy, jako je GHB/γ-butyrolakton (GBL), methylamfetamin a mefedron, samostatně nebo v kombinaci, za účelem posílení nebo prodloužení sexuálních sezení. Taková sezení mohou trvat několik dní, zahrnují více partnerů a zahrnují vysoce rizikové chování.

Přestože se fenomén chemsexu zpočátku omezoval na metropolitní oblast Londýna, šíří se i do dalších velkých evropských měst, což z něj činí nově vznikající globální zdravotní problém. Chemsex je obzvláště běžný u mužů, kteří mají sex s jinými muži (MSM) au lidí žijících s HIV (PLWH), přičemž až 50 % HIV pozitivních MSM uvádí, že se v posledních měsících věnovali chemsexu.

Konzumace rekreačních drog v PLWH je spojována s vysoce rizikovými praktikami sexuálně přenosných nemocí. Navíc užívání léků u pacientů užívajících antiretrovirovou terapii (ART) může vést k farmakologickým interakcím s potenciálním rizikem předávkování. Pozoruhodné je, že rozšířené užívání chemsexových drog vedlo ke zvýšené míře předávkování a souvisejících úmrtí a Handley & Flanagan hlásili od roku 2008 nárůst počtu případů smrtelných otrav GHB, mefedronem a ketaminem v Anglii a Walesu. Také úmrtí související s GHB byla hlášena z USA, Kanady, Evropy a Austrálie.

Kobicistat (GS-9350) je farmakokinetický zesilovač, který byl vyvinut k inhibici aktivity CYP3A způsobem závislým na čase a koncentraci, čímž posiluje další antiretrovirová léčiva. Výsledky klinických studií ukázaly, že může zvýšit plazmatickou expozici elvitegraviru, atazanaviru a darunaviru. Podobně kobicistat zvyšuje expozici mnoha dalším xenobiotikům. Je například dobře známo, že inhibice CYP3A4 vede k významnému zvýšení koncentrací sildenafilu a dalších látek s erektilní dysfunkcí a že v tomto scénáři je nutná úprava dávky. Podobně inhibice CYP3A4 zvýšila expozici ketaminu v malé klinické studii u zdravých dobrovolníků.

V literatuře jsou dvě kazuistiky dobře zdokumentovaného život ohrožujícího předávkování GHB a MDMA u HIV pozitivních pacientů léčených vysokými dávkami ritonaviru (600 mg dvakrát denně). Možnost této lékové interakce s nízkými dávkami v současnosti používaných farmakoenhancerů (ritonavir 100 mg qd, kobicistat 150 mg qd) je však stále předmětem diskuse. Navzdory údajům naznačujícím možnost lékových interakcí mezi kobicistatem a GHB, formální farmakokinetické studie posouzení této otázky chybí.