Klinische proef om farmacologische interacties tussen γ-hydroxybutyraat (GHB) en cobicistat te evalueren (GHB_Cobi)

Gamma-hydroxyboterzuur (GHB) is een endogene verbinding die aanwezig is in de meeste zoogdierweefsels in nanomolaire concentraties en een kleine metaboliet of voorloper van gamma-aminoboterzuur (GABA). GHB werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1960 door de Franse biochemicus H.-M. Laborit die op zoek was naar analogen van GABA. Momenteel is medisch geformuleerd GHB-natriumoxybaat (Xyrem®) in verschillende landen goedgekeurd voor uiteenlopende toepassingen zoals algemene anesthesie, de behandeling van alcoholontwenning en -verslaving, en kataplexie geassocieerd met narcolepsie.

De farmacokinetiek van GHB wordt gekenmerkt door snelle orale absorptie, met piekconcentraties in het plasma 20-45 minuten na dosering en een halfwaardetijd van 20-30 minuten. Het grootste deel van de dosis wordt binnen 4-8 uur volledig geëlimineerd. Het metabolisme van GHB vindt plaats via GHB-dehydrogenase, dat het omzet in barnsteenzuursemialdehyde en door een tweede oxidatiestap met omzetting in barnsteenzuur wordt het uiteindelijk gemetaboliseerd tot water en via de adem uitgescheiden als koolstofdioxide. De blootstelling aan GHB is echter verhoogd bij patiënten met leverfunctiestoornissen en er is gesuggereerd dat presystemisch (hepatic first pass) metabolisme gemedieerd wordt door het CYP450-systeem bij mensen.

In de jaren tachtig leidde de gemakkelijke toegang tot GHB-bevattende producten tot verschillende niet-goedgekeurde toepassingen, waaronder gewichtsverlies, bodybuilding en de behandeling van slapeloosheid, soms met ernstige langetermijneffecten. GHB is de laatste jaren een belangrijk punt van zorg geworden op de spoedeisende hulp van sommige landen vanwege een sterke toename van het aantal gevallen van intoxicatie.

Omdat het medicijn zowel goedkoop als gemakkelijk in te nemen is, is het populair als 'partydrug'. De kalmerende en euforische effecten van GHB in lage doseringen (20-30 mg/kg) hebben de drug de bijnaam "vloeibare extase" opgeleverd. Bij hogere doses (> 50 mg/kg) zijn de hypnotische effecten meer uitgesproken en bij doses > 60 mg/kg kunnen coma, convulsies en ademhalingsdepressie optreden. Het klinische kenmerk van GHB-vergiftiging is het snel optreden van coma, met ademhalingsdepressie, hypoventilatie en bradycardie. Combinatie met alcohol versterkt deze effecten, met name ademhalingsdepressie en hypotensie.

Regelmatig gebruik van GHB zou relatief hoger zijn in de lesbische, homoseksuele, biseksuele en transgendergemeenschap. Anekdotisch bewijs suggereert dat het GHB-gebruik toeneemt en dit kan deels worden veroorzaakt door een toename van de incidentie van chemsex. Chemsex is een specifieke vorm van recreatief drugsgebruik waarbij gebruik wordt gemaakt van specifieke drugs zoals GHB/γ-butyrolacton (GBL), methylamfetamine en mephedrone, alleen of in combinatie, om seksuele sessies te versterken of te verlengen. Dergelijke sessies kunnen meerdere dagen duren, er zijn meerdere partners bij betrokken en er is sprake van risicovol gedrag.

Hoewel het fenomeen chemsex aanvankelijk beperkt bleef tot het grootstedelijk gebied van Londen, breidt het zich uit over andere grote Europese steden, waardoor dit een opkomend wereldwijd gezondheidsprobleem wordt. Chemsex komt vooral veel voor bij mannen die seks hebben met andere mannen (MSM) en bij mensen met hiv (PLWH), waarbij tot 50% van de hiv-positieve MSM de afgelopen maanden aan chemsex heeft gemeld.

Het gebruik van recreatieve drugs in PLWH is in verband gebracht met risicovolle praktijken voor seksueel overdraagbare aandoeningen. Bovendien kan het gebruik van geneesmiddelen bij patiënten die antiretrovirale therapie (ART) gebruiken, leiden tot farmacologische interacties met mogelijk risico op overdosering. Opmerkelijk is dat het wijdverbreide gebruik van chemsex-medicijnen heeft geleid tot een hoger aantal overdoses en daarmee samenhangende sterfgevallen, en Handley & Flanagan hebben sinds 2008 een toename gemeld van het aantal gevallen van dodelijke vergiftiging met GHB, mephedrone en ketamine in Engeland en Wales. Ook zijn er GHB-gerelateerde sterfgevallen gemeld in de VS, Canada, Europa en Australië.

Cobicistat (GS-9350) is een farmacokinetische versterker die is ontwikkeld om de CYP3A-activiteit op een tijd- en concentratieafhankelijke manier te remmen, waardoor andere antiretrovirale geneesmiddelen een boost krijgen. Resultaten van klinische onderzoeken toonden aan dat het de plasmablootstelling van elvitegravir, atazanavir en darunavir kan verhogen. Evenzo verhoogt cobicistat de blootstelling aan veel andere xenobiotica. Het is bijvoorbeeld algemeen bekend dat remming van CYP3A4 leidt tot een significante toename van de concentraties van sildenafil en andere middelen tegen erectiestoornissen, en dat in dit scenario een dosisaanpassing nodig is. Evenzo verhoogde CYP3A4-remming de blootstelling aan ketamine in een kleine klinische studie bij gezonde vrijwilligers.

Er zijn twee case-reports in de literatuur van goed gedocumenteerde levensbedreigende overdoses van GHB en MDMA bij HIV-positieve patiënten die behandeld worden met hoge doses ritonavir (600 mg tweemaal daags). De mogelijkheid van deze geneesmiddelinteractie met de lage doses farmacokinetische versterkers die momenteel worden gebruikt (ritonavir 100 mg eenmaal daags, cobicistat 150 mg eenmaal daags) is echter nog steeds een punt van discussie. beoordeling van dit probleem ontbreken.