Klinisk forsøg til evaluering af farmakologiske interaktioner mellem γ-hydroxybutyrat (GHB) og cobicistat (GHB_Cobi)

Gamma-hydroxysmørsyre (GHB) er en endogen forbindelse til stede i de fleste pattedyrvæv i nanomolære koncentrationer og en mindre metabolit eller forløber for gammaaminosmørsyre (GABA). GHB blev først syntetiseret i 1960 af den franske biokemiker H.-M. Laborit, der søgte efter analoger af GABA. I øjeblikket er medicinsk formuleret GHB-natriumoxybat (Xyrem®) godkendt i forskellige lande til så forskellige anvendelser som generel anæstesi, behandling af alkoholabstinenser og afhængighed og katapleksi forbundet med narkolepsi.

Farmakokinetik af GHB er karakteriseret ved hurtig oral absorption med maksimale koncentrationer i plasma 20-45 minutter efter dosering og halveringstid på 20-30 minutter. Størstedelen af ​​dosis elimineres fuldstændigt inden for 4-8 timer. Metabolisme af GHB sker via GHB-dehydrogenase, som omdanner det til ravsyresemialdehyd, og ved et andet oxidationstrin med omdannelse til ravsyre metaboliseres det til sidst til vand og udskilles gennem åndedrættet som kuldioxid. Imidlertid er GHB-eksponering øget hos patienter med nedsat leverfunktion og er blevet foreslået præsystemisk (hepatisk first pass) metabolisme medieret af CYP450-systemet hos mennesker.

I løbet af 1980'erne førte let adgang til GHB-holdige produkter til forskellige ikke-godkendte anvendelser, herunder vægttab, bodybuilding og behandling af søvnløshed, nogle gange med alvorlige langtidsvirkninger. I løbet af de sidste år er GHB blevet et stort problem på skadestuer i nogle lande på grund af en betydelig stigning i antallet af tilfælde af forgiftninger.

Da stoffet både er billigt og nemt at indtage, har det været populært som "feststof". De beroligende og euforiske virkninger af GHB i lave doser (20-30 mg/kg) har givet stoffet tilnavnet "flydende ecstasy". Ved højere doser (> 50 mg/kg) er de hypnotiske virkninger mere fremtrædende, og ved doser >60 mg/kg kan koma, kramper og respirationsdepression forekomme. Det kliniske kendetegn ved GHB-forgiftning er hurtig indtræden af ​​koma, med respirationsdepression, hypoventilation og bradykardi. Kombination med alkohol forstærker disse virkninger, især respirationsdepression og hypotension.

Regelmæssig brug af GHB menes at være relativt højere i det lesbiske, homoseksuelle, biseksuelle og transkønnede samfund. Anekdotiske beviser tyder på, at brugen af ​​GHB er stigende, og dette kan delvist være drevet af en stigning i forekomsten af ​​chemsex. Chemsex er en specifik form for rekreativt stofbrug, der involverer specifikke stoffer såsom GHB/γ-butyrolacton (GBL), methylamfetamin og mephedron, alene eller i kombination, for at forbedre eller forlænge seksuelle sessioner. Sådanne sessioner kan vare i flere dage, involvere flere partnere og omfatte højrisikoadfærd.

Selvom fænomenet chemsex oprindeligt var begrænset til hovedstadsområdet London, er det ved at blive spredt ud over andre store europæiske byer, hvilket gør dette til et voksende globalt sundhedsproblem. Chemsex er især almindeligt blandt mænd, der har sex med andre mænd (MSM) og hos mennesker, der lever med HIV (PLWH), med op til 50 % af HIV-positive MSM rapporterede at være involveret i chemsex i de seneste måneder.

Indtagelse af rekreative stoffer i PLWH har været forbundet med højrisikometoder for seksuelt overførte sygdomme. Derudover kan brug af lægemidler hos patienter, der tager antiretroviral terapi (ART), resultere i farmakologiske interaktioner med potentiel risiko for overdosering. Bemærkelsesværdigt, udbredt brug af chemsex-lægemidler har resulteret i øgede rater af overdosering og associerede dødsfald, og Handley & Flanagan har rapporteret en stigning i antallet af tilfælde af dødelig forgiftning med GHB, mephedron og ketamin i England og Wales siden 2008. Også GHB-relaterede dødsfald er blevet rapporteret fra USA, Canada, Europa og Australien.

Cobicistat (GS-9350) er en farmakokinetisk forstærker, der er udviklet til at hæmme CYP3A-aktivitet på en tids- og koncentrationsafhængig måde og dermed booste andre antiretrovirale lægemidler. Resultater fra kliniske forsøg viste, at det kan øge plasmaeksponeringen af ​​elvitegravir, atazanavir og darunavir. På samme måde øger cobicistat eksponeringen for mange andre xenobiotika. For eksempel er det velkendt, at CYP3A4-hæmning fører til en signifikant stigning i koncentrationer af sildenafil og andre erektil dysfunktionsmidler, og at en dosisjustering er nødvendig i dette scenarie. Tilsvarende øgede CYP3A4-hæmning ketamineksponeringen i et lille klinisk forsøg med raske frivillige.

Der er to case-rapporter i litteraturen af ​​veldokumenterede livstruende overdoser af GHB og MDMA hos HIV-positive patienter i behandling med høje doser ritonavir (600 mg to gange dagligt). Muligheden for denne lægemiddelinteraktion med de lave doser af farmakoforstærkere, der i øjeblikket anvendes (ritonavir 100 mg qd, cobicistat 150 mg qd) er stadig et spørgsmål til debat, på trods af data, der tyder på muligheden for lægemiddelinteraktioner mellem cobicistat og GHB, formelle farmakokinetiske undersøgelser vurdering af dette spørgsmål mangler.