Badanie kliniczne oceniające interakcje farmakologiczne między γ-hydroksymaślanem (GHB) a kobicystatem (GHB_Cobi)

Kwas gamma-hydroksymasłowy (GHB) jest związkiem endogennym obecnym w większości tkanek ssaków w nanomolowych stężeniach i drugorzędnym metabolitem lub prekursorem kwasu gammaaminomasłowego (GABA). GHB został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1960 roku przez francuskiego biochemika H.-M. Laborit, który poszukiwał analogów GABA. Obecnie medycznie opracowany hydroksymaślan sodu GHB (Xyrem®) jest zatwierdzony w różnych krajach do tak różnych zastosowań, jak znieczulenie ogólne, leczenie odstawienia i uzależnienia od alkoholu oraz katapleksji związanej z narkolepsją.

Farmakokinetyka GHB charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu po 20-45 min po podaniu i okresem półtrwania 20-30 min. Większość dawki jest całkowicie eliminowana w ciągu 4-8 godzin. Metabolizm GHB odbywa się za pośrednictwem dehydrogenazy GHB, która przekształca go w semialdehyd bursztynowy, a następnie w drugim etapie utleniania z przemianą w kwas bursztynowy jest ostatecznie metabolizowany do wody i wydalany z oddechem jako dwutlenek węgla. Jednak ekspozycja na GHB jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i sugeruje się, że metabolizm przedukładowy (pierwsze przejście przez wątrobę) odbywa się za pośrednictwem układu CYP450 u ludzi.

W latach 80. łatwy dostęp do produktów zawierających GHB doprowadził do różnych niezatwierdzonych zastosowań, w tym do odchudzania, kulturystyki i leczenia bezsenności, czasami z poważnymi długoterminowymi skutkami. W ostatnich latach GHB stał się głównym problemem na izbach przyjęć w niektórych krajach ze względu na znaczny wzrost liczby przypadków zatruć.

Ponieważ lek jest zarówno niedrogi, jak i łatwy do spożycia, jest popularny jako „narkotyk imprezowy”. Uspokajające i euforyczne działanie GHB w niskich dawkach (20-30 mg/kg) nadało temu narkotykowi przydomek „płynnej ecstasy”. Przy większych dawkach (> 50 mg/kg) działanie nasenne jest bardziej widoczne, a przy dawkach > 60 mg/kg może wystąpić śpiączka, drgawki i depresja oddechowa. Kliniczną cechą charakterystyczną zatrucia GHB jest nagły początek śpiączki z depresją oddechową, hipowentylacją i bradykardią. Połączenie z alkoholem nasila te efekty, zwłaszcza depresję oddechową i niedociśnienie.

Uważa się, że regularne używanie GHB jest stosunkowo częstsze w społeczności lesbijek, gejów, osób biseksualnych i transpłciowych. Anegdotyczne dowody sugerują, że spożycie GHB wzrasta, co może być częściowo spowodowane wzrostem częstości występowania chemseksu. Chemsex to specyficzna forma rekreacyjnego zażywania narkotyków, obejmująca określone narkotyki, takie jak GHB/γ-butyrolakton (GBL), metyloamfetamina i mefedron, pojedynczo lub w połączeniu, w celu wzmocnienia lub przedłużenia sesji seksualnych. Takie sesje mogą trwać kilka dni, angażować wielu partnerów i obejmować zachowania wysokiego ryzyka.

Chociaż zjawisko chemsex było początkowo ograniczone do obszaru metropolitalnego Londynu, rozprzestrzenia się w innych dużych miastach europejskich, co sprawia, że ​​jest to wyłaniający się globalny problem zdrowotny. Chemsex jest szczególnie powszechny wśród mężczyzn uprawiających seks z innymi mężczyznami (MSM) oraz wśród osób żyjących z HIV (PLWH), przy czym do 50% zakażonych wirusem HIV MSM zgłosiło udział w chemseksie w ostatnich miesiącach.

Spożywanie narkotyków rekreacyjnych w PLWH wiąże się z praktykami wysokiego ryzyka w przypadku chorób przenoszonych drogą płciową. Ponadto stosowanie leków u pacjentów stosujących terapię przeciwretrowirusową (ART) może powodować interakcje farmakologiczne z potencjalnym ryzykiem przedawkowania. Warto zauważyć, że powszechne stosowanie narkotyków chemsex spowodowało wzrost wskaźników przedawkowania i związanych z tym zgonów, a Handley i Flanagan odnotowali wzrost liczby przypadków śmiertelnego zatrucia GHB, mefedronem i ketaminą w Anglii i Walii od 2008 roku. Zgony związane z GHB odnotowano również w USA, Kanadzie, Europie i Australii.

Kobicystat (GS-9350) to środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, który został opracowany w celu hamowania aktywności CYP3A w sposób zależny od czasu i stężenia, wzmacniając w ten sposób działanie innych leków przeciwretrowirusowych. Wyniki badań klinicznych wykazały, że może on zwiększać ekspozycję osocza na elwitegrawir, atazanawir i darunawir. Podobnie kobicystat zwiększa ekspozycję na wiele innych ksenobiotyków. Na przykład dobrze wiadomo, że hamowanie CYP3A4 prowadzi do znacznego wzrostu stężeń syldenafilu i innych środków powodujących zaburzenia erekcji i że w tym scenariuszu konieczna jest modyfikacja dawki. Podobnie, hamowanie CYP3A4 zwiększało ekspozycję na ketaminę w małym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników.

W literaturze istnieją dwa opisy przypadków dobrze udokumentowanych, zagrażających życiu przedawkowań GHB i MDMA u pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych dużymi dawkami rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę). Jednak możliwość interakcji tego leku z obecnie stosowanymi niskimi dawkami wzmacniaczy farmakoterapii (rytonawir 100 mg raz dziennie, kobicystat 150 mg raz dziennie) jest nadal przedmiotem dyskusji. Pomimo danych sugerujących możliwość interakcji między kobicystatem a GHB, formalne badania farmakokinetyczne brakuje oceny tej kwestii.