COVID-19 におけるアンギオテンシン-(1,7) 治療: ATCO 試験 (ATCO)

研究の理論的根拠 SARS-CoV-2 の細胞侵入は ACE2 活性の機能的低下をもたらす可能性があり、これは Ang II/AT1 軸の活性の増加と Ang-(1-7)/MasR レベルの低下につながる可能性があります病気の重症度に寄与する可能性のある表現。 Ang-(1-7) の投与は、この平衡を再確立し、肺の炎症の減少に寄与する可能性があり、その結果、疾患の症状が減少します。

適格な患者とその近親者 (可能な限り) には、研究の理論的根拠と目的、および薬物注入の潜在的なリスクについて通知する必要があります。 それ以外の場合は、現地の倫理規定に従う必要があります。 適格基準および緊急の設定により、近親者および/または患者からの無作為化後 (つまり、ICU 退院後) に遅れて書面による同意が得られる場合があります。

無作為化は、治療割り当てに関する情報と5桁の番号が記載された1:1の比率で封印された封筒を使用して行われ、薬剤構成の責任者によって開封されます。 各バイアルまたはシリンジには、看護職員に割り当てられるランダムに割り当てられた番号が付けられます。 薬を投与する医師と看護師、およびデータを収集した地元の調査員と研究員は、治療の割り当てを知りませんでした。 無作為化は、無作為化から 4 時間以内に経口気管挿管および薬物注入が開始されてから 24 時間以内に行う必要があります。

治験は、現在のヘルシンキ宣言および適正臨床実践の基準に従って実施されます。 患者のスクリーニングは、治験実施施設の倫理委員会 (EC) の承認後にのみ開始されます。 プロトコルの逸脱は、EC の事前のレビューと承認なしに実施されることはありません。

試験治療 Ang-(1-7) は、0.5 mg/アンプルを含む事前に構成された静脈内凍結乾燥製剤であり、0.1 mcg/Kg/h (2.5 mcg に相当) の初期用量で専用の中心静脈ラインを介して患者に投与されます。 /Kg/日）。 注入の最初の 1 時間後、平均動脈圧が低下しない場合 (MAP ≧ 65mmHg を維持するために、初期投与量の 30% を超えて低下するか、昇圧剤を 50% 以上増加させる必要がある場合)、注入速度は 0.2 mcg/ に増加します。 Kg/h (5 mcg/Kg/日に相当)。 注入は最大 48 時間継続され、その後停止されます。 この目的のために、包装済みの物質溶液を 1000ml の NaCl 0.9% で希釈し、対応する速度で注入ポンプを使用して注入します。 ビヒクルのみで構成されるプラセボ物質も、有効成分を含む物質と同じ手順を使用して静脈内投与されます。

患者の管理 潜在的な併存疾患の管理は、主治医の裁量に委ねられます。モニタリングのための国際ガイドラインの使用と適切な治療介入が、すべての患者に推奨されます。

特に、患者の換気は、低プラトー圧に関連する低一回換気量換気 (4-8 mL/Kg 予測体重) を示唆する ARDS 患者の換気に関する ATS/ESICM/SCCM 2017 コンセンサスに従って管理する必要があります (

ウィーニングの手順 人工呼吸器からのウィーニングについては、バイアスを標準化して軽減するために、ARDS Network プロトコル (ARDSnet) に基づく以下の手順に従います。

登録された患者は毎日、以下の離乳基準について医療スタッフによって評価されます。

1. FiO2 ≤ 0.40 および PEEP ≤ 8 cmH2O または FiO2 < 0.50 および PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP および FiO2 ≤ 前日の値。
3. 神経筋遮断剤不使用
4. -患者は許容可能な自発呼吸努力をしています（吸気努力を検出するために、人工呼吸器の呼吸数を5分間50％まで下げることが許可されます）
5. 収縮期血圧≧90mmHg

上記の条件がすべて満たされる場合、医療スタッフは次のいずれかの方法を使用して最大 120 分間自発呼吸検査 (SBT) を開始し、a: FiO2 ≤ 0.5:

1. Tピースチューブ
2. Pressure Support Ventilation ≤ 5 cmH2O、PEEP ≤ 5 cmH2O
3. PEEP ≤ 5 cmH2O を伴う CPAP
4. 気管カラーマスク

このような測定値で耐性をテストするために、医療スタッフは次の目標を最低 30 分から最大 120 分間評価します。

1. SpO2 ≥ 90% および/または PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. -平均自発換気量≧4ml/kg PBW（測定された場合）
3. 呼吸数 ≤ 35 / 分
4. pH≧7.30（測定した場合）

5. 呼吸困難がない（以下のうち2つ以上と定義）：

   1. 心拍数≧120％（>120％で5分以下は許容される）
   2. 副筋肉の顕著な使用
   3. 腹部パラドックス
   4. 発汗
   5. 顕著な主観的呼吸困難

これらすべての目標が達成される場合、医療スタッフは抜管を検討します。それ以外の場合、患者は離乳前の設定で治療されます。

データ収集 入院時のデータ収集には、人口統計学的特徴、降圧薬の使用を含む合併症、入院の原因、一次および二次診断、症状が始まってからの遅延、APACHE II スコア (最初の 24 時間以内の最悪の値)、SOFA スコアが含まれます。入院時、胸部 X 線および胸部 CT スキャンの結果 (利用可能な場合)、心電図トレース、入院時の PaO2/FiO2。 ICU滞在中の毎日のデータ収集には以下が含まれます。侵襲的動脈圧モニタリングと連続心電図を含む連続血行動態モニタリング。 2 時間ごとの SaO2 および PaO2/FiO2。 Hb、グルコース、およびその他のいくつかの化学変数を含む血液サンプルは、少なくとも 1 日 1 回、午前 8 時 (またはその日の最初の値) に収集されます。換気パラメータと動脈ガス分析も 6 時間ごとに収集されます。 SOFAスコア;他の文書化された感染の存在（部位、病原体、治療）;敗血症性ショックの存在;毎日の利尿と毎日の総輸液、主な電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム）を含む尿分析と毎朝の浸透圧。 重大な有害事象の発生（本文中の特定の段落を参照）。 ICU 滞在期間、人工呼吸器の使用期間、気管切開の必要性。 死亡の場合は、治療中止の理由が記録されます。 すべてのデータは、特定の CRF フォームを使用して記録され、コア セクションと毎日のセクションに分割され、Web で集中管理された保護されたデータベースにアップロードされます。

統計分析

第 1 段階 (第 IIb 相) = 15 対 15 人の患者 第 2 段階 (第 III 相) = 合計で 30 対 30 人の患者が予想される (15 対 15 人の患者が含まれた後のサンプルサイズの再計算)

この研究の主な結果は、28 日目で人工呼吸器を使用しない日数です。

COVID-19 関連の呼吸不全患者の人工呼吸器の予想される期間の中央値が 14 日間であることを考慮すると、0.05 のアルファ エラーで 22.5% の絶対削減を提供し、80% の影響を検出する力を提供し、ドロップアウト率は 3% であり、60 人の患者を一次分析に含める必要があり、各グループに 30 人が含まれます。

事前に計画された層別化グループ分析は、次の患者グループに対して実行されます。

1. 高血圧の既往がある場合と高血圧の既往がない場合
2. ACEi、ARB、または DRI 薬による治療と無治療の比較
3. 年 （
4. 無作為化時の PaO2/FiO2 値 (
5. COVID-19 の確定例と高度に疑われる例

データ安全管理 データ安全監視委員会 (DSMC) のメンバーは、このプロトコルに関して利益相反がない個人です。 DSMC は研究の安全性を分析し、DSMC 内のメンバーシップはこの臨床試験の期間中有効です。 重篤な有害事象 (SAE) は参加施設で特定の CRF に記録され、それらの発生は別の中間分析で DSMC によって監視されます。 中間解析ごとに正式な会議が開催され、主要な結果、安全性の調査結果、および試験実施の質に関連するデータがレビューされます。 治験の完全性を高めるために、DSMC は治療グループごとに集計されたさまざまな結果にアクセスでき、治療の割り当てを認識しません (グループは A および B としてエンコードされます)。 採用とベースライン特性に関するデータ、および適格性違反に関するプールされたデータを含むレポートは、DSMC ミーティングごとに統計学者によって作成されます。 独立した統計学者だけがデータベース全体にアクセスできます。 その後、非公開の報告書が作成され、臨床データの内密な議論が可能になります。DSMC は、会議の議事録を作成し、運営委員会への推奨事項のリストを作成する必要があります (試験の継続、開催、または終了)。 治験の中止が推奨された場合、その時点で含まれていたすべての患者の分析後に最終決定が下されます (DSMC 会議のデータ収集後に無作為化された患者を含む)。 運営委員会は、DSMC の勧告に基づいて、試験を継続するか、保留するか、中止するかを決定する責任があります。 DSMC は、試験プロトコルまたは実施に対するすべての変更について通知されます。

組織データは、主治医または訓練を受けた研究看護師によって事前に印刷された CRF を使用して記録されます。 すべてのデータは、訓練を受けた担当者によって中央の Web ベースのデータベースに定期的に導入されます。 研究コーディネーターは、患者が含まれるたびにローカルPIに連絡して、データの収集と報告、および患者のフォローアップの完了または研究プロトコルの早期終了を確実にします。 参加している ICU から提供された個々のデータは、主にデータを作成した ICU の所有物です。 すべての調査員は、毎回自分のデータにアクセスする権利を持っています。

研究の主任研究者は、臨床研究の進行状況を監視するために、定期的なスポットチェック訪問を行う責任があります。 完成した CRF は、完全性、調査計画への準拠、および適切なデバイスの使用と説明責任についてレビューされます。 症例報告フォームは、独立した統計学者の助けを借りてウェブサイトにアップロードされ、データ入力とデータ品質管理が監督されます。 安全性に関するデータは、定期的に DMSC に提供されます。 運営委員会は、25人の患者が含まれた後、研究の完全性、安全性、およびリスク/利益の問題をレビューします。 これらのレビューの割合は、関連する安全性の問題の報告に従って増加する可能性があります. 重篤な有害事象の頻度または性質がそれを正当化する場合、重篤な有害事象の独立した分析が実施され、裁定されます。