Angiotensin-(1,7)-behandling i COVID-19: ATCO-forsøget (ATCO)

Begrundelse for undersøgelsen Den cellulære indtræden af ​​SARS-CoV-2 kan resultere i en funktionel reduktion af ACE2-aktivitet, og dette kan føre til en øget aktivitet af Ang II/AT1-aksen og nedsatte niveauer af Ang-(1-7)/MasR udtryk, der kan bidrage til sygdommens sværhedsgrad. Administrationen af ​​Ang-(1-7) kunne genetablere denne ligevægt, hvilket bidrager til at mindske lungebetændelse og dermed mindske symptomerne på sygdommen.

Berettigede patienter og de nærmeste pårørende (når det er muligt) bør informeres om rationalet og formålet med undersøgelsen og potentielle risici ved lægemiddelinfusion. Lokale etiske regler skal ellers følges. På grund af berettigelseskriterierne og hasteindstillingen kan der indhentes et forsinket skriftligt samtykke efter randomisering fra de pårørende og/eller patienten (dvs. efter ICU-udskrivning).

Randomisering vil blive udført ved hjælp af forseglede kuverter i forholdet 1:1 inklusive oplysninger om behandlingsopgave og et femcifret nummer, som vil være åbent af den ansvarlige for lægemiddelkonstituering. Hvert hætteglas eller sprøjte vil derefter blive mærket med det tilfældigt tildelte nummer, det vil blive tildelt plejepersonalet. Lægerne og sygeplejerskerne, der administrerede stofferne, samt de lokale efterforskere og forskningspersonale, der indsamlede data, var uvidende om behandlingsopgaverne. Randomisering bør finde sted inden for 24 timer, siden orotracheal intubation og lægemiddelinfusion er påbegyndt inden for 4 timer efter randomisering.

Forsøg vil blive udført i overensstemmelse med den nuværende Helsinki-erklæring og standarden for god klinisk praksis. Screening af patienter vil først starte efter godkendelse af de etiske komiteer (EC) på forsøgsstederne. Ingen afvigelse af protokollen vil blive implementeret uden forudgående gennemgang og godkendelse af EC'erne.

Undersøgelsesbehandling Ang-(1-7) er en prækonstitueret intravenøs frysetørret formulering indeholdende 0,5 mg/ampul og vil blive administreret til patienter via en dedikeret central venøs linje ved startdosis på 0,1 mcg/kg/time (svarende til 2,5 mcg) /Kg/dag). Efter den første time af infusionen, hvis der ikke er noget fald i det gennemsnitlige arterielle tryk (fald over 30 % eller behov for at øge vasopressorer ≥ 50 % af en initial dosis for at opretholde en MAP ≥ 65 mmHg), vil infusionshastigheden blive øget til 0,2 mcg/ Kg/t (svarende til 5 mcg/kg/dag). Infusionen fortsættes i op til 48 timer og stoppes derefter. Til dette formål vil stofopløsningen, færdigpakket, blive fortyndet i 1000 ml NaCl 0,9% og derefter infunderet ved hjælp af en infusionspumpe ved tilsvarende hastighed. Placebostoffet, der består af vehiklet alene, vil også blive indgivet intravenøst ​​efter samme procedure som for stoffet, der indeholder det aktive stof.

Patientbehandling Behandling af enhver underliggende komorbiditet vil være efter de behandlende lægers skøn; brugen af ​​internationale retningslinjer for monitorering og passende terapeutiske interventioner anbefales til alle patienter.

Især bør patientventilation styres i overensstemmelse med ATS/ESICM/SCCM 2017 konsensus for ventilation hos ARDS-patienter, hvilket tyder på lavt tidalvolumenventilation (4-8 mL/Kg forudsagt kropsvægt) forbundet med lavt plateautryk (

Fravænningsprocedure Med hensyn til fravænning fra mekanisk ventilation vil vi for at standardisere og reducere bias overholde følgende procedurer baseret på ARDS Network protocol (ARDSnet).

Hver dag vil de tilmeldte patienter blive vurderet af det medicinske personale for følgende fravænningskriterier:

1. FiO2 ≤ 0,40 og PEEP ≤ 8 cmH2O ELLER FiO2 < 0,50 og PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP og FiO2 ≤ værdier fra foregående dag.
3. Ingen neuromuskulære blokerende midler
4. Patienten har acceptable spontane vejrtrækningsanstrengelser (det vil være tilladt at sænke respiratorisk frekvens på ventilatoren med op til 50 % i 5 minutter for at detektere inspiratorisk indsats)
5. Systolisk BP ≥ 90 mmHg

Hvis alle ovenstående betingelser vil være opfyldt, vil medicinsk personale starte en spontan åndedrætstest (SBT) i op til 120 minutter ved at bruge en af ​​følgende metoder og opretholde en: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-stykke rør
2. Trykstøtteventilation ≤ 5 cmH2O med PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP med PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Tracheal Collar maske

For at teste tolerancen ved sådanne foranstaltninger vil lægepersonalet evaluere følgende mål i minimum 30 minutter op til 120 minutter:

1. SpO2 ≥ 90 % og/eller PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Gennemsnitlig spontant tidalvolumen ≥ 4 ml/kg PBW (hvis målt)
3. Respirationsfrekvens ≤ 35/min
4. pH ≥ 7,30 (hvis målt)

5. Ingen åndedrætsbesvær (defineret som 2 eller flere af følgende):

   1. Puls ≥ 120 % af frekvensen (≤ 5 min ved > 120 % kan tolereres)
   2. Markeret brug af tilbehørsmuskler
   3. Abdominalt paradoks
   4. Diaforese
   5. Udtalt subjektiv dyspnø

Hvis alle disse mål vil blive opfyldt, vil det medicinske personale overveje ekstubation, ellers vil patienten blive behandlet med indstillingerne før fravænning.

Dataindsamling Dataindsamling ved indlæggelse vil omfatte: demografiske karakteristika, komorbiditeter, herunder brug af antihypertensiv medicin, indlæggelseskilde, primær og sekundær diagnose, forsinkelse siden symptomer begynder, APACHE II-score (de værste værdier inden for de første 24 timer), SOFA-score ved indlæggelse, røntgen- og thorax-CT-scanningsresultater, hvis tilgængelige, EKG-spor, PaO2/FiO2 ved indlæggelse. Daglig dataindsamling under intensivophold vil omfatte: kontinuerlig hæmodynamisk overvågning, herunder overvågning af invasiv arterielt tryk og kontinuerlig EKG; SaO2 og PaO2/FiO2 hver anden time; blodprøver inklusive Hb, glucose og flere andre kemiske variabler vil blive indsamlet mindst én gang om dagen kl. 8 om morgenen (eller dagens første værdi); ventilatoriske parametre og arteriel gasanalyse vil også blive indsamlet hver sjette time; SOFA score; tilstedeværelse af enhver anden dokumenteret infektion (sted, patogen, behandling); tilstedeværelse af septisk shock; daglig diurese og daglig total væskeinfusion, urinanalyse inklusive hovedelektrolytter (natrium, kalium, klorid, calcium) og osmolaritet hver morgen. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger (se specifikt afsnit i teksten). Varighed af ICU ophold, varighed af mekanisk ventilation, behov for trakeostomi. I tilfælde af dødsfald vil årsager til, at plejen stopper, blive registreret. Alle data vil blive registreret ved hjælp af de specifikke CRF-formularer, opdelt i en kernesektion og en daglig sektion og vil blive uploadet til en web-centraliseret beskyttet database.

Statistisk analyse

Første fase (Fase IIb) = 15 vs. 15 patienter Anden fase (Fase III) = forventet 30 vs. 30 patienter i alt (genberegning af prøvestørrelse efter 15 vs. 15 patienter inkluderet)

Det primære resultat af denne undersøgelse er antallet af ventilatorfri dage på dag 28.

I betragtning af en forventet medianvarighed af mekanisk ventilation hos COVID-19-relaterede respiratorisk insufficienspatienter på 14 dage, for at give en absolut reduktion på 22,5 % med en alfa-fejl på 0,05 og give en kraft til at detektere effekten på 80 % og en frafald på 3 %, skal 60 patienter indgå i den primære analyse, 30 i hver gruppe.

Forud planlagt Stratificeret gruppeanalyse vil blive udført for følgende gruppe patienter:

1. Anamnese med hypertension vs. ingen historie med hypertension
2. Behandling med ACEi, ARB eller DRI lægemidler vs ingen behandling
3. Alder (
4. PaO2/FiO2-værdier ved randomisering (
5. Bekræftet vs stærkt mistænkt COVID-19

Datasikkerhedsledelse Medlemmer af Data Safety Monitoring Committee (DSMC) er personer fri for interessekonflikter for denne protokol; DSMC vil analysere sikkerheden af ​​undersøgelsen, og deres medlemskab af DSMC vil være i løbet af dette kliniske forsøg. Alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) vil blive registreret på det deltagende sted på den specifikke CRF, og deres forekomst vil blive overvåget af DSMC ved de forskellige mellemliggende analyser. Der vil blive afholdt et formelt møde for hver foreløbig analyse for at gennemgå data relateret til det primære resultat, sikkerhedsresultaterne samt kvaliteten af ​​forsøgets gennemførelse. For at forbedre integriteten af ​​forsøget vil DSMC have adgang til de forskellige resultater aggregeret efter behandlingsgruppe og forblive uvidende om behandlingstildelingen (grupperne vil blive kodet som A og B). En rapport med data om rekruttering og baseline-karakteristika og poolede data om berettigelsesovertrædelser vil blive udarbejdet af statistikeren for hvert DSMC-møde. Kun den uafhængige statistiker vil have adgang til hele databasen. En lukket rapport vil derefter blive udarbejdet for at tillade fortrolig diskussion af kliniske data, og DSMC skal udarbejde referater af deres møder med en liste over anbefalinger til styregruppen (for at fortsætte, at afholde eller at afslutte forsøget). Hvis anbefalingen er at stoppe forsøget, vil der blive truffet en endelig beslutning efter analysen af ​​alle patienter inkluderet på det tidspunkt (inklusive patienter randomiseret efter dataindsamling til DSMC-mødet). Styregruppen vil være ansvarlig for at beslutte, om forsøget skal fortsætte, afholdes eller stoppes baseret på DSMC-anbefalinger. DSMC vil blive underrettet om alle ændringer i forsøgsprotokollen eller adfærden.

Organisationsdata vil blive registreret ved hjælp af fortrykt CRF af den behandlende læge eller en uddannet forskningssygeplejerske. Alle data vil periodisk blive introduceret af uddannet personale i den centrale webbaserede database. Studiekoordinatoren vil kontakte den lokale PI, hver gang en patient er inkluderet, for at sikre dataindsamling og rapportering samt afslutning af patientopfølgning eller ved for tidlig afslutning af undersøgelsesprotokollen. De individuelle data leveret af en deltagende ICU tilhører primært den ICU, der har genereret dataene. Alle efterforskere har ret til at få adgang til deres data hver gang.

Studiets hovedefterforskere har ansvaret for at udføre periodiske og stikprøvebesøg for at overvåge fremskridtene af det kliniske studie. Gennemførte CRF'er vil blive gennemgået for fuldstændighed, overensstemmelse med undersøgelsesplan og passende brug af udstyr og ansvarlighed. Sagsrapportformularer vil blive uploadet på en hjemmeside med hjælp fra en uafhængig statistiker, som vil blive overvåget dataindtastning og datakvalitetsstyring. Data om sikkerhed vil blive leveret til DMSC med regelmæssige tidsintervaller. Styregruppen vil gennemgå undersøgelsens integritet, sikkerhed og risiko/fordele spørgsmål efter 25 inkluderede patienter. Hyppigheden af ​​disse anmeldelser kan stige i henhold til rapporten om relevante sikkerhedsproblemer. Uafhængige analyser af alvorlige uønskede hændelser vil blive udført og bedømt, hvis hyppigheden eller arten af ​​alvorlige uønskede hændelser tilsiger det.