Angiotensin-(1,7)-Behandlung bei COVID-19: die ATCO-Studie (ATCO)

Begründung der Studie Der zelluläre Eintritt von SARS-CoV-2 kann zu einer funktionellen Verringerung der ACE2-Aktivität führen und dies könnte zu einer erhöhten Aktivität der Ang II/AT1-Achse und verringerten Ang-(1-7)/MasR-Spiegeln führen Ausdruck, der zur Schwere der Erkrankung beitragen könnte. Die Verabreichung von Ang-(1-7) könnte dieses Gleichgewicht wiederherstellen und dazu beitragen, die Lungenentzündung zu verringern und somit die Symptome der Krankheit zu verringern.

Geeignete Patienten und die nächsten Angehörigen (wenn möglich) sollten über den Grund und die Ziele der Studie und mögliche Risiken einer Arzneimittelinfusion informiert werden. Ansonsten sollten die örtlichen ethischen Vorschriften befolgt werden. Aufgrund der Eignungskriterien und der Dringlichkeitseinstellung kann eine verzögerte schriftliche Zustimmung nach der Randomisierung von den nächsten Angehörigen und/oder dem Patienten (d. h. nach Entlassung aus der Intensivstation) eingeholt werden.

Die Randomisierung erfolgt über versiegelte Umschläge im Verhältnis 1:1 mit Angaben zur Behandlungszuordnung und einer fünfstelligen Nummer, die von der für die Arzneimittelkonstitution Verantwortlichen geöffnet werden. Jede Durchstechflasche oder Spritze wird dann mit der zufällig zugewiesenen Nummer gekennzeichnet, die sie dem Pflegepersonal zuweist. Die Ärzte und Krankenschwestern, die die Medikamente verabreichten, sowie die lokalen Ermittler und das Forschungspersonal, das Daten sammelte, waren sich der Behandlungsaufträge nicht bewusst. Die Randomisierung sollte innerhalb von 24 Stunden nach orotrachealer Intubation erfolgen, und die Arzneimittelinfusion sollte innerhalb von 4 Stunden nach Randomisierung begonnen werden.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der aktuellen Deklaration von Helsinki und dem Standard guter klinischer Praxis durchgeführt. Das Screening von Patienten beginnt erst nach Genehmigung durch die Ethikkommissionen (EK) in den Prüfzentren. Keine Abweichung des Protokolls wird ohne vorherige Überprüfung und Genehmigung durch die ECs umgesetzt.

Studienbehandlung Ang-(1-7) ist eine vorkonstituierte intravenöse lyophilisierte Formulierung mit 0,5 mg/Ampulle und wird den Patienten über einen speziellen zentralen Venenkatheter in einer Anfangsdosis von 0,1 µg/kg/h (entsprechend 2,5 µg) verabreicht /Kg/Tag). Wenn nach der ersten Stunde der Infusion kein Abfall des mittleren arteriellen Drucks eintritt (Abfall auf mehr als 30 % oder Notwendigkeit, die Vasopressoren um ≥ 50 % einer Anfangsdosis zu erhöhen, um einen MAP ≥ 65 mmHg aufrechtzuerhalten), wird die Infusionsrate auf 0,2 Mikrogramm/ kg/h (entspricht 5 mcg/kg/Tag). Die Infusion wird bis zu 48 Stunden fortgesetzt und dann beendet. Dazu wird die vorkonfektionierte Substanzlösung in 1000 ml NaCl 0,9 % verdünnt und anschließend mit einer Infusionspumpe mit entsprechender Geschwindigkeit infundiert. Die Placebo-Substanz, die nur aus dem Vehikel besteht, wird ebenfalls intravenös nach dem gleichen Verfahren verabreicht wie die Substanz, die den Wirkstoff enthält.

Behandlung des Patienten Die Behandlung jeder zugrunde liegenden Komorbidität liegt im Ermessen der behandelnden Ärzte; die Anwendung internationaler Leitlinien für die Überwachung und die adäquaten therapeutischen Interventionen werden bei allen Patienten empfohlen.

Insbesondere sollte die Patientenbeatmung gemäß dem Konsens von ATS/ESICM/SCCM 2017 für die Beatmung von ARDS-Patienten erfolgen, der eine Beatmung mit niedrigem Atemzugvolumen (4-8 ml/kg vorhergesagtes Körpergewicht) in Verbindung mit niedrigem Plateaudruck vorschlägt (

Entwöhnungsverfahren Hinsichtlich der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung werden wir zur Standardisierung und Reduzierung von Verzerrungen die folgenden Verfahren einhalten, die auf dem ARDS-Netzwerkprotokoll (ARDSnet) basieren.

Jeden Tag werden die aufgenommenen Patienten vom medizinischen Personal auf die folgenden Entwöhnungskriterien untersucht:

1. FiO2 ≤ 0,40 und PEEP ≤ 8 cmH2O ODER FiO2 < 0,50 und PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP und FiO2 ≤ Werte des Vortages.
3. Keine neuromuskulären Blocker
4. Der Patient hat akzeptable spontane Atemanstrengungen (Es ist erlaubt, die Atemfrequenz am Beatmungsgerät für 5 Minuten um bis zu 50 % zu verringern, um die Inspirationsanstrengung zu erkennen)
5. Systolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg

Wenn alle oben genannten Bedingungen erfüllt sind, beginnt das medizinische Personal mit einem Spontanatmungstest (SBT) für bis zu 120 Minuten unter Verwendung einer der folgenden Methoden und Aufrechterhaltung eines: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-Stück Rohr
2. Druckunterstützungsbeatmung ≤ 5 cmH2O mit PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP mit PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Maske mit Trachealkragen

Um die Toleranz bei solchen Maßnahmen zu testen, bewertet das medizinische Personal die folgenden Ziele für mindestens 30 Minuten bis zu 120 Minuten:

1. SpO2 ≥ 90 % und/oder PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Mittleres spontanes Tidalvolumen ≥ 4 ml/kg PBW (falls gemessen)
3. Atemfrequenz ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (falls gemessen)

5. Keine Atemnot (definiert als 2 oder mehr der folgenden Punkte):

   1. Herzfrequenz ≥ 120 % der Frequenz (≤ 5 min bei > 120 % können toleriert werden)
   2. Ausgeprägter Einsatz der Hilfsmuskulatur
   3. Abdominales Paradoxon
   4. Diaphorese
   5. Ausgeprägte subjektive Dyspnoe

Wenn alle diese Ziele erreicht werden, wird das medizinische Personal eine Extubation in Betracht ziehen, andernfalls wird der Patient mit den Einstellungen vor der Entwöhnung behandelt.

Datenerhebung Die Datenerhebung bei der Aufnahme umfasst: demografische Merkmale, Komorbiditäten, einschließlich Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten, Aufnahmequelle, Primär- und Sekundärdiagnose, Verzögerung seit Beginn der Symptome, APACHE-II-Score (die schlechtesten Werte innerhalb der ersten 24 Stunden), SOFA-Score bei Aufnahme, Thorax-Röntgen- und Thorax-CT-Scan-Ergebnisse, falls verfügbar, EKG-Kurve, PaO2/FiO2 bei Aufnahme. Die tägliche Datenerfassung während des Aufenthalts auf der Intensivstation umfasst: kontinuierliche hämodynamische Überwachung, einschließlich invasiver arterieller Drucküberwachung und kontinuierlichem EKG; SaO2 und PaO2/FiO2 alle 2 Stunden; Blutproben einschließlich Hb, Glukose und mehreren anderen chemischen Variablen werden mindestens einmal täglich um 8 Uhr morgens (oder dem ersten Wert des Tages) entnommen; Beatmungsparameter und arterielle Gasanalyse werden ebenfalls alle sechs Stunden erfasst; SOFA-Score; Vorhandensein einer anderen dokumentierten Infektion (Ort, Erreger, Behandlung); Vorhandensein eines septischen Schocks; tägliche Diurese und tägliche Gesamtflüssigkeitsinfusion, Urinanalyse einschließlich Hauptelektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium) und Osmolarität jeden Morgen. Das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (siehe spezifischer Absatz im Text). Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, Dauer der mechanischen Beatmung, Notwendigkeit einer Tracheotomie. Im Todesfall werden die Gründe für den Pflegeentzug erfasst. Alle Daten werden unter Verwendung der spezifischen CRF-Formulare, unterteilt in einen Kernabschnitt und einen Tagesabschnitt, erfasst und in eine webzentralisierte geschützte Datenbank hochgeladen.

Statistische Analyse

Erste Phase (Phase IIb) = 15 vs. 15 Patienten Zweite Phase (Phase III) = voraussichtlich 30 vs. 30 Patienten insgesamt (Neuberechnung der Stichprobengröße nach 15 vs. 15 Patienten eingeschlossen)

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Anzahl der beatmungsfreien Tage an Tag 28.

Unter Berücksichtigung einer erwarteten mittleren Dauer der mechanischen Beatmung bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz im Zusammenhang mit COVID-19 von 14 Tagen, um eine absolute Reduzierung von 22,5 % mit einem Alpha-Fehler von 0,05 bereitzustellen und eine Aussagekraft zum Nachweis der Wirkung von 80 % und a Dropout-Rate von 3 %, müssen 60 Patienten in die Primäranalyse aufgenommen werden, 30 in jeder Gruppe.

Für die folgende Patientengruppe wird eine vorab geplante stratifizierte Gruppenanalyse durchgeführt:

1. Hypertonie in der Vorgeschichte vs. keine Hypertonie in der Vorgeschichte
2. Behandlung mit ACEi-, ARB- oder DRI-Medikamenten vs. keine Behandlung
3. Das Alter (
4. PaO2/FiO2-Werte bei Randomisierung (
5. Bestätigtes vs. hochverdächtiges COVID-19

Data Safety Management Mitglieder des Data Safety Monitoring Committee (DSMC) sind Personen ohne Interessenkonflikte für dieses Protokoll; DSMC wird die Sicherheit der Studie analysieren und ihre Mitgliedschaft im DSMC gilt für die Dauer dieser klinischen Studie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden am teilnehmenden Standort auf dem spezifischen CRF aufgezeichnet und ihr Auftreten wird vom DSMC bei den verschiedenen Zwischenanalysen überwacht. Für jede Zwischenanalyse wird ein formelles Treffen abgehalten, um die Daten in Bezug auf das primäre Ergebnis, die Sicherheitsbefunde sowie die Qualität der Studiendurchführung zu überprüfen. Um die Integrität der Studie zu verbessern, hat das DSMC Zugriff auf die verschiedenen Ergebnisse, die nach Behandlungsgruppe aggregiert sind, und ist sich der Behandlungszuordnung nicht bewusst (die Gruppen werden als A und B codiert). Der Statistiker erstellt für jede DSMC-Sitzung einen Bericht mit Daten zu Rekrutierungs- und Ausgangsmerkmalen sowie gepoolten Daten zu Verstößen gegen die Berechtigung. Nur der unabhängige Statistiker hat Zugriff auf die gesamte Datenbank. Anschließend wird ein geschlossener Bericht erstellt, um eine vertrauliche Diskussion klinischer Daten zu ermöglichen, und das DSMC muss Protokolle seiner Sitzungen mit einer Liste von Empfehlungen für den Lenkungsausschuss (zur Fortsetzung, Durchführung oder Beendigung der Studie) erstellen. Wenn die Empfehlung lautet, die Studie zu beenden, wird eine endgültige Entscheidung nach der Analyse aller zu diesem Zeitpunkt eingeschlossenen Patienten getroffen (einschließlich der Patienten, die nach der Datenerhebung für das DSMC-Meeting randomisiert wurden). Der Lenkungsausschuss ist verantwortlich für die Entscheidung, ob die Studie auf der Grundlage der DSMC-Empfehlungen fortgesetzt, abgehalten oder beendet werden soll. Das DSMC wird über alle Änderungen des Studienprotokolls oder der Durchführung benachrichtigt.

Organisationsdaten werden unter Verwendung eines vorgedruckten CRF vom behandelnden Arzt oder einer ausgebildeten Forschungskrankenschwester aufgezeichnet. Alle Daten werden periodisch von geschultem Personal in die zentrale webbasierte Datenbank eingegeben. Der Studienkoordinator kontaktiert jedes Mal, wenn ein Patient aufgenommen wird, den lokalen PI, um die Datenerfassung und Berichterstattung sowie den Abschluss der Patientennachsorge oder bei vorzeitiger Beendigung des Studienprotokolls sicherzustellen. Die von einer teilnehmenden Intensivstation bereitgestellten individuellen Daten sind in erster Linie Eigentum der Intensivstation, die die Daten generiert hat. Alle Ermittler haben das Recht, jederzeit auf ihre Daten zuzugreifen.

Die Hauptprüfärzte der Studie sind dafür verantwortlich, regelmäßige und stichprobenartige Besuche durchzuführen, um den Fortschritt der klinischen Studie zu überwachen. Ausgefüllte CRFs werden auf Vollständigkeit, Einhaltung des Untersuchungsplans und angemessene Geräteverwendung und Verantwortlichkeit überprüft. Fallberichtsformulare werden mit Hilfe eines unabhängigen Statistikers, der die Dateneingabe und das Datenqualitätsmanagement überwacht, auf eine Website hochgeladen. Daten zur Sicherheit werden dem DMSC in regelmäßigen Zeitabständen zur Verfügung gestellt. Der Lenkungsausschuss wird nach 25 eingeschlossenen Patienten die Studienintegrität, Sicherheit und Risiken/Nutzen-Fragen überprüfen. Die Rate dieser Überprüfungen könnte sich je nach Meldung relevanter Sicherheitsprobleme erhöhen. Unabhängige Analysen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse werden durchgeführt und entschieden, wenn die Häufigkeit oder Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse dies rechtfertigt.