Angiotensiini-(1,7) -hoito COVID-19:ssä: ATCO-tutkimus (ATCO)

Tutkimuksen perustelut SARS-CoV-2:n pääsy soluihin voi johtaa ACE2-aktiivisuuden toiminnalliseen vähenemiseen ja tämä voi johtaa Ang II/AT1 -akselin aktiivisuuden lisääntymiseen ja Ang-(1-7)/MasR-tasojen laskuun. ilmaisua, joka voi myötävaikuttaa taudin vakavuuteen. Ang-(1-7):n antaminen voisi palauttaa tämän tasapainon, mikä osaltaan vähentää keuhkotulehdusta ja siten vähentää taudin oireita.

Tukikelpoisille potilaille ja lähiomaisille (aina kun mahdollista) tulee tiedottaa tutkimuksen perusteista ja tavoitteista sekä lääkeinfuusion mahdollisista riskeistä. Muutoin tulee noudattaa paikallisia eettisiä määräyksiä. Kelpoisuuskriteerien ja kiireellisyyden vuoksi viivästetty kirjallinen suostumus voidaan saada satunnaistamisen jälkeen lähiomaiselta ja/tai potilaalta (eli teho-osastolta kotiutuksen jälkeen).

Satunnaistaminen suoritetaan suljetuilla kirjekuorilla, joiden suhde on 1:1, sisältäen hoitomääräyksen ja viisinumeroisen numeron, jonka avaa lääkkeen muodostamisesta vastaava henkilö. Jokainen injektiopullo tai ruisku merkitään sitten satunnaisesti annetulla numerolla, joka annetaan hoitohenkilökunnalle. Lääkkeitä antaneet lääkärit ja sairaanhoitajat sekä paikalliset tutkijat ja tietoa keränneet tutkimushenkilöstö eivät olleet tietoisia hoitotehtävistä. Satunnaistamisen tulisi tapahtua 24 tunnin kuluessa siitä, kun orotrakeaalinen intubaatio ja lääkeinfuusio aloitettiin 4 tunnin kuluessa satunnaistamisesta.

Kokeilu suoritetaan voimassa olevan Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön standardien mukaisesti. Potilaiden seulonta alkaa vasta, kun tutkimuspaikkojen eettiset toimikunnat (EC) ovat hyväksyneet sen. Pöytäkirjasta ei poiketa ilman EY:n ennakkotarkastusta ja hyväksyntää.

Tutkimushoito Ang-(1-7) on esivalmistettu suonensisäinen lyofilisoitu formulaatio, joka sisältää 0,5 mg/ampulli ja se annetaan potilaille sille tarkoitetun keskuslaskimolinjan kautta aloitusannoksella 0,1 mikrogrammaa/kg/h (vastaa 2,5 mikrogrammaa). /kg/päivä). Jos ensimmäisen tunnin infuusion jälkeen keskimääräinen valtimopaine ei laske (lasku yli 30 % tai tarve lisätä vasopressoreita ≥ 50 % aloitusannoksesta, jotta MAP pysyy ≥ 65 mmHg:ssa), infuusionopeutta nostetaan 0,2 mikrogrammaan/ Kg/h (vastaa 5 mcg/kg/päivä). Infuusiota jatketaan 48 tunnin ajan, minkä jälkeen se lopetetaan. Tätä tarkoitusta varten esipakattu aineliuos laimennetaan 1000 ml:aan 0,9-prosenttista NaCl:a ja infusoidaan sitten käyttämällä infuusiopumppua vastaavalla nopeudella. Pelkästä vehikkelistä koostuvaa lumelääkettä annetaan myös suonensisäisesti käyttäen samaa menettelyä kuin vaikuttavaa ainetta sisältävälle aineelle.

Potilaan hoito Kaikkien taustalla olevien rinnakkaissairauksien hallinta on hoitavien lääkäreiden harkinnassa. Kaikille potilaille suositellaan kansainvälisten ohjeiden käyttöä seurantaan ja riittäviä hoitotoimenpiteitä.

Erityisesti potilaiden ventilaatiota tulee hoitaa ATS/ESICM/SCCM 2017 -konsensuksen mukaisesti ARDS-potilaiden ventilaatiosta, mikä viittaa alhaiseen hengityksen tilavuuteen (4-8 ml/kg ennustettu ruumiinpaino), joka liittyy matalaan tasangaspaineeseen (

Vieroittaminen Mitä tulee mekaanisesta ilmanvaihdosta vieroittamiseen, noudatamme standardointia ja harhaa vähentämään seuraavia menettelyjä, jotka perustuvat ARDS-verkkoprotokollaan (ARDSnet).

Lääkintähenkilöstö arvioi joka päivä ilmoittautuneiden potilaiden seuraavat vieroituskriteerit:

1. FiO2 ≤ 0,40 ja PEEP ≤ 8 cmH2O TAI FiO2 < 0,50 ja PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP ja FiO2 ≤ edellisen päivän arvot.
3. Ei neuromuskulaarisia salpaavia aineita
4. Potilaalla on hyväksyttävät spontaanit hengitysponnistelut (hengityslaitteen hengitystiheyttä voidaan vähentää 50 %:iin 5 minuutin ajaksi sisäänhengitysponnistuksen havaitsemiseksi)
5. Systolinen verenpaine ≥ 90 mmHg

Jos kaikki yllä mainitut ehdot täyttyvät, lääkintähenkilöstö aloittaa spontaanin hengitystestin (SBT) enintään 120 minuutin ajan jollakin seuraavista tavoista ja pitäen a: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-osainen putki
2. Painetuki ilmanvaihto ≤ 5 cmH2O ja PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP, jossa PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Henkitorven kaulusmaski

Testatakseen sietokykyä tällaisilla toimenpiteillä lääkintähenkilöstö arvioi seuraavat tavoitteet vähintään 30 minuutista 120 minuuttiin:

1. SpO2 ≥ 90 % ja/tai PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Keskimääräinen spontaani hengityksen tilavuus ≥ 4 ml/kg PBW (jos mitataan)
3. Hengitystiheys ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (jos mitataan)

5. Ei hengitysvaikeuksia (määritelty kahdeksi tai useammaksi seuraavista):

   1. Syke ≥ 120 % sykkeestä (≤ 5 min yli 120 %:lla voidaan sietää)
   2. Merkittävä apulihasten käyttö
   3. Vatsan paradoksi
   4. Diaforeesi
   5. Merkittävä subjektiivinen hengenahdistus

Jos kaikki nämä tavoitteet saavutetaan, lääkintähenkilöstö harkitsee ekstubaatiota, muuten potilasta hoidetaan vieroitusta edeltävillä asetuksilla.

Tiedonkeruu Tiedonkeruu maahanpääsyn yhteydessä sisältää: demografiset ominaisuudet, liitännäissairaudet, mukaan lukien verenpainelääkkeiden käyttö, pääsyn lähde, primaarinen ja toissijainen diagnoosi, viive oireiden alkamisesta, APACHE II -pisteet (huonoimmat arvot ensimmäisen 24 tunnin aikana), SOFA-pisteet sisäänpääsyn yhteydessä, rintakehän röntgen- ja rintakehän CT-tulokset, jos saatavilla, EKG-jälki, PaO2/FiO2 saapuessa. Päivittäinen tiedonkeruu teho-osaston aikana sisältää: jatkuva hemodynaaminen seuranta, mukaan lukien invasiivinen valtimopaineen seuranta ja jatkuva EKG; SaO2 ja PaO2/FiO2 2 tunnin välein; verinäytteitä, mukaan lukien Hb, glukoosi ja useita muita kemiallisia muuttujia, kerätään vähintään kerran päivässä klo 8 (tai päivän ensimmäinen arvo); hengitysparametrit ja valtimokaasuanalyysit kerätään myös kuuden tunnin välein; SOFA-pisteet; minkä tahansa muun dokumentoidun infektion esiintyminen (paikka, patogeeni, hoito); septisen shokin esiintyminen; päivittäinen diureesi ja päivittäinen kokonaisnesteen infuusio, virtsan analyysi, mukaan lukien tärkeimmät elektrolyytit (natrium, kalium, kloridi, kalsium) ja osmolaarisuus joka aamu. Vakavien haittatapahtumien esiintyminen (katso tekstin erityinen kappale). Tehohoitojakson kesto, koneellisen ventilaation kesto, trakeostoman tarve. Kuolemantapauksessa hoidon keskeyttämisen syyt kirjataan. Kaikki tiedot tallennetaan erityisillä CRF-lomakkeilla, jaettuna ydinosioon ja päivittäiseen osioon, ja ne ladataan verkkokeskitettyyn suojattuun tietokantaan.

Tilastollinen analyysi

Ensimmäinen vaihe (vaihe IIb) = 15 vs. 15 potilasta Toinen vaihe (vaihe III) = odotettu 30 vs. 30 potilasta yhteensä (otoskoon uudelleenlaskeminen 15 vs. 15 potilasta mukaan lukien)

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on hengityskonevapaiden päivien määrä päivänä 28.

Ottaen huomioon 14 päivän mekaanisen ventilaation odotetun keston COVID-19:ään liittyvillä hengitysvajauspotilailla, saadaan aikaan absoluuttinen 22,5 prosentin vähennys alfa-virheen ollessa 0,05 ja 80 prosentin teho havaita vaikutus ja keskeyttämisprosentti on 3 %. Primaarianalyysiin on sisällytettävä 60 potilasta, 30 kussakin ryhmässä.

Ennalta suunniteltu Stratified Group -analyysi suoritetaan seuraavalle potilasryhmälle:

1. Hypertension historia vs. ei verenpaineen historiaa
2. Hoito ACEi-, ARB- tai DRI-lääkkeillä vs. ei hoitoa
3. Ikä (
4. PaO2/FiO2-arvot satunnaistuksessa (
5. Vahvistettu vs. vahvasti epäilty COVID-19

Data Safety Management Data Safety Monitoring Committeen (DSMC) jäsenet ovat henkilöitä, joilla ei ole tämän protokollan eturistiriitoja; DSMC analysoi tutkimuksen turvallisuuden ja heidän jäsenyytensä DSMC:ssä on voimassa tämän kliinisen tutkimuksen ajan. Vakavat haittatapahtumat (SAE) tallennetaan osallistuvassa paikassa tietylle CRF:lle, ja DSMC seuraa niiden esiintymistä eri välianalyysissä. Kutakin välianalyysiä varten järjestetään muodollinen kokous, jossa tarkastellaan ensisijaiseen tulokseen liittyviä tietoja, turvallisuushavaintoja sekä kokeen suorittamisen laatua. Kokeen eheyden parantamiseksi DSMC:llä on pääsy eri tuloksiin, jotka on koottu hoitoryhmittäin, eikä se ole tietoinen hoitomäärityksestä (ryhmät koodataan A:lla ja B:llä). Tilastomies laatii jokaista DSMC-kokousta varten raportin, joka sisältää tiedot rekrytointi- ja perusominaisuuksista sekä yhdistetyt tiedot kelpoisuusrikkomuksista. Vain riippumattomalla tilastotieteilijällä on pääsy koko tietokantaan. Sitten valmistetaan suljettu raportti, jotta kliinisistä tiedoista voidaan keskustella luottamuksellisesti, ja DSMC:n on laadittava kokouksistaan ​​pöytäkirjat, joissa on luettelo suosituksista ohjauskomitealle (tutkimuksen jatkamiseksi, pitämiseksi tai lopettamiseksi). Jos suositus on lopettaa tutkimus, lopullinen päätös tehdään sen jälkeen, kun kaikki tuolloin mukana olleet potilaat on analysoitu (mukaan lukien potilaat, jotka on satunnaistettu DSMC-kokousta varten tiedonkeruun jälkeen). Ohjauskomitea on vastuussa kokeilun jatkamisesta, keskeytyksestä tai lopettamisesta DSMC:n suositusten perusteella. DSMC:lle ilmoitetaan kaikista kokeiluprotokollan tai -käyttäytymisen muutoksista.

Hoitava lääkäri tai koulutettu tutkimussairaanhoitaja tallentaa organisaatiotiedot käyttämällä esipainettua CRF:tä. Koulutettu henkilöstö syöttää kaikki tiedot säännöllisesti verkkopohjaiseen keskustietokantaan. Tutkimuskoordinaattori ottaa yhteyttä aina, kun potilas otetaan mukaan paikalliseen PI:hen varmistaakseen tietojen keräämisen ja raportoinnin sekä potilaan seurannan loppuun saattamisen tai tutkimusprotokollan ennenaikaisen lopettamisen. Osallistuvan teho-osaston antamat yksittäiset tiedot ovat ensisijaisesti tiedot luoneen teho-osaston omaisuutta. Kaikilla tutkijoilla on oikeus päästä käsiksi tietoihinsa joka kerta.

Tutkimuksen päätutkijat ovat velvollisia suorittamaan määräajoin ja pistokokein käyntejä kliinisen tutkimuksen edistymisen seuraamiseksi. Täytettyjen CRF-tiedostojen täydellisyys, tutkimussuunnitelman noudattaminen sekä asianmukainen laitteen käyttö ja vastuullisuus tarkistetaan. Tapausraporttilomakkeet ladataan verkkosivuille riippumattoman tilastotieteilijän avustuksella, joka valvoo tietojen syöttämistä ja tietojen laadunhallintaa. Turvallisuustiedot toimitetaan DMSC:lle säännöllisin väliajoin. Ohjauskomitea tarkastelee tutkimuksen eheyttä, turvallisuutta ja riski/hyötykysymyksiä 25 potilaan jälkeen. Näiden tarkistusten määrä saattaa kasvaa olennaisten turvallisuusongelmien raportin mukaan. Vakavista haittatapahtumista tehdään riippumattomia analyyseja ja ne ratkaistaan, jos vakavien haittatapahtumien esiintymistiheys tai luonne sitä edellyttää.