Angiotensyna-(1,7) Leczenie w COVID-19: badanie ATCO (ATCO)

Uzasadnienie badania Wejście SARS-CoV-2 do komórki może spowodować funkcjonalne zmniejszenie aktywności ACE2, co może prowadzić do zwiększonej aktywności osi Ang II/AT1 i obniżenia poziomu Ang-(1-7)/MasR ekspresję, która może przyczynić się do ciężkości choroby. Podanie Ang-(1-7) mogłoby przywrócić tę równowagę, przyczyniając się do zmniejszenia zapalenia płuc, a tym samym zmniejszenia objawów choroby.

Kwalifikujący się pacjenci i najbliżsi krewni (jeśli to możliwe) powinni zostać poinformowani o przesłankach i celach badania oraz o potencjalnym ryzyku związanym z wlewem leku. W przeciwnym razie należy przestrzegać lokalnych przepisów etycznych. Ze względu na kryteria kwalifikacyjne i pilność, pisemną zgodę można uzyskać z opóźnieniem po randomizacji od najbliższego krewnego i/lub pacjenta (tj. po wypisie z OIOM).

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu zapieczętowanych kopert o stosunku 1:1 zawierających informację o przydzieleniu leczenia i pięciocyfrowym numerze, który otworzy osoba odpowiedzialna za skład leku. Każda fiolka lub strzykawka zostanie następnie oznaczona losowo przydzielonym numerem, który zostanie przydzielony personelowi pielęgniarskiemu. Lekarze i pielęgniarki podający leki, a także lokalni śledczy i personel badawczy, którzy zbierali dane, nie byli świadomi przydziałów leczenia. Randomizacja powinna nastąpić w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia intubacji ustno-tchawiczej i wlewu leku w ciągu 4 godzin od randomizacji.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z obowiązującą Deklaracją Helsińską i standardami dobrej praktyki klinicznej. Badania przesiewowe pacjentów rozpoczną się dopiero po zatwierdzeniu przez komisje etyczne (EC) w ośrodkach badawczych. Żadne odstępstwo od protokołu nie zostanie wdrożone bez uprzedniego przeglądu i zatwierdzenia przez KE.

Badanie Leczenie Ang-(1-7) jest prekonstytuowanym liofilizowanym preparatem dożylnym zawierającym 0,5 mg/ampułkę i będzie podawany pacjentom przez dedykowane wkłucie centralne w początkowej dawce 0,1 μg/kg/h (co odpowiada 2,5 μg /kg/dzień). Jeśli po pierwszej godzinie infuzji nie nastąpi spadek średniego ciśnienia tętniczego (spadek o ponad 30% lub konieczność zwiększenia dawki leków wazopresyjnych o ≥ 50% początkowej dawki w celu utrzymania MAP ≥ 65 mmHg), szybkość infuzji zostanie zwiększona do 0,2 μg/ Kg/h (co odpowiada 5 mcg/kg/dzień). Wlew będzie kontynuowany do 48 godzin, a następnie zatrzymany. W tym celu wstępnie zapakowany roztwór substancji zostanie rozcieńczony w 1000 ml 0,9% NaCl, a następnie podany za pomocą pompy infuzyjnej z odpowiednią prędkością. Substancja placebo, składająca się z samego nośnika, będzie również podawana dożylnie z zastosowaniem tej samej procedury, jak w przypadku substancji zawierającej substancję czynną.

Postępowanie z pacjentem Postępowanie w przypadku jakiejkolwiek choroby współistniejącej będzie leżało w gestii lekarzy prowadzących; u wszystkich chorych zaleca się stosowanie międzynarodowych wytycznych w zakresie monitorowania i adekwatnych interwencji terapeutycznych.

W szczególności wentylacja pacjentów powinna być zarządzana zgodnie z konsensusem ATS/ESICM/SCCM 2017 dotyczącym wentylacji pacjentów z ARDS, który sugeruje wentylację przy małej objętości oddechowej (4-8 ml/kg przewidywanej masy ciała) związanej z niskim ciśnieniem plateau (

Procedura odzwyczajania Odnośnie odstawiania od wentylacji mechanicznej, w celu ujednolicenia i zmniejszenia błędu systematycznego będziemy przestrzegać następujących procedur opartych na protokole sieciowym ARDS (ARDSnet).

Każdego dnia zapisani pacjenci będą oceniani przez personel medyczny pod kątem następujących kryteriów odstawiania od piersi:

1. FiO2 ≤ 0,40 i PEEP ≤ 8 cmH2O LUB FiO2 < 0,50 i PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP i FiO2 ≤ wartości z dnia poprzedniego.
3. Brak środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
4. Pacjent ma akceptowalne spontaniczne wysiłki oddechowe (w celu wykrycia wysiłku wdechowego można zmniejszyć częstość oddechów na respiratorze do 50% na 5 minut)
5. Ciśnienie skurczowe ≥ 90 mmHg

Jeśli wszystkie powyższe warunki zostaną spełnione, personel medyczny rozpocznie spontaniczny test oddechowy (SBT) trwający do 120 minut, stosując jedną z poniższych metod i utrzymując a: FiO2 ≤ 0,5:

1. Rurka z trójnikiem
2. Wentylacja wspomagana ciśnieniem ≤ 5 cmH2O z PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP z PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Maska z kołnierzem dotchawiczym

Aby przetestować tolerancję na takie środki, personel medyczny oceni następujące cele przez minimum 30 minut do 120 minut:

1. SpO2 ≥ 90% i/lub PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Średnia spontaniczna objętość oddechowa ≥ 4 ml/kg PBW (jeśli została zmierzona)
3. Częstość oddechów ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (jeśli zmierzono)

5. Brak zaburzeń oddychania (zdefiniowanych jako 2 lub więcej z poniższych):

   1. Tętno ≥ 120% częstości (≤ 5 min przy > 120% może być tolerowane)
   2. Wyraźne użycie mięśni pomocniczych
   3. Paradoks brzucha
   4. potliwość
   5. Wyraźna subiektywna duszność

Jeśli wszystkie te cele zostaną osiągnięte, personel medyczny rozważy ekstubację, w przeciwnym razie pacjent będzie leczony w warunkach przedodsadzeniowych.

Zbieranie danych Zbieranie danych przy przyjęciu będzie obejmowało: charakterystykę demograficzną, choroby współistniejące, w tym stosowanie leków hipotensyjnych, źródło przyjęcia, rozpoznanie pierwotne i wtórne, opóźnienie od wystąpienia objawów, wynik APACHE II (najgorsze wartości w ciągu pierwszych 24 godzin), wynik SOFA przy przyjęciu, wyniki prześwietlenia klatki piersiowej i tomografii komputerowej klatki piersiowej, jeśli są dostępne, zapis EKG, PaO2/FiO2 przy przyjęciu. Codzienne gromadzenie danych podczas pobytu na OIT będzie obejmowało: ciągłe monitorowanie hemodynamiczne, w tym inwazyjne monitorowanie ciśnienia tętniczego i ciągłe EKG; SaO2 i PaO2/FiO2 co 2 godziny; próbki krwi zawierające Hb, glukozę i kilka innych zmiennych chemicznych będą pobierane co najmniej raz dziennie o godzinie 8 rano (lub pierwszej wartości dnia); parametry wentylacji i analiza gazów tętniczych będą również zbierane co sześć godzin; wynik SOFA; obecność jakiejkolwiek innej udokumentowanej infekcji (miejsce, patogen, leczenie); obecność wstrząsu septycznego; codzienna diureza i dzienny całkowity wlew płynów, badanie moczu z uwzględnieniem głównych elektrolitów (sód, potas, chlorki, wapń) i osmolarność codziennie rano. Wystąpienie poważnych zdarzeń niepożądanych (patrz odpowiedni akapit w tekście). Czas pobytu na OIT, czas trwania wentylacji mechanicznej, konieczność wykonania tracheostomii. W przypadku śmierci zostaną odnotowane przyczyny zaprzestania opieki. Wszystkie dane będą rejestrowane przy użyciu określonych formularzy CRF, podzielonych na sekcję podstawową i sekcję dzienną, i zostaną przesłane do scentralizowanej, chronionej bazy danych.

Analiza statystyczna

Pierwsza faza (faza IIb) = 15 vs 15 pacjentów Druga faza (faza III) = oczekiwane łącznie 30 vs 30 pacjentów (ponowne obliczenie wielkości próby po uwzględnieniu 15 vs. 15 pacjentów)

Głównym wynikiem tego badania jest liczba dni bez respiratora w dniu 28.

Biorąc pod uwagę oczekiwaną medianę czasu trwania wentylacji mechanicznej u pacjentów z niewydolnością oddechową związaną z COVID-19 wynoszącą 14 dni, aby zapewnić bezwzględną redukcję o 22,5% z błędem alfa równym 0,05 i zapewnić moc wykrywania efektu na poziomie 80% oraz wskaźnik rezygnacji wynoszący 3%, 60 pacjentów będzie musiało zostać włączonych do analizy pierwotnej, po 30 w każdej grupie.

Wstępnie zaplanowana analiza stratyfikacji grup zostanie przeprowadzona dla następującej grupy pacjentów:

1. Historia nadciśnienia a brak historii nadciśnienia
2. Leczenie lekami ACEi, ARB lub DRI vs brak leczenia
3. Wiek (
4. Wartości PaO2/FiO2 podczas randomizacji (
5. Potwierdzony vs wysoce podejrzany COVID-19

Zarządzanie bezpieczeństwem danych Członkowie Komitetu ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC) to osoby wolne od konfliktu interesów w odniesieniu do niniejszego protokołu; DSMC przeanalizuje bezpieczeństwo badania, a ich członkostwo w DSMC będzie obowiązywać przez cały czas trwania tego badania klinicznego. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zostaną zarejestrowane w placówce uczestniczącej w określonym CRF, a ich występowanie będzie monitorowane przez DSMC podczas różnych analiz pośrednich. Dla każdej analizy pośredniej odbędzie się formalne spotkanie w celu przeglądu danych związanych z głównym wynikiem, ustaleniami dotyczącymi bezpieczeństwa oraz jakością przebiegu badania. Aby zwiększyć integralność badania, DSMC będzie miało dostęp do różnych wyników zebranych według grup terapeutycznych i pozostanie nieświadome przypisania do leczenia (grupy zostaną zakodowane jako A i B). Na każde spotkanie DSMC statystyk będzie przygotowywał raport zawierający dane dotyczące rekrutacji i charakterystyki wyjściowej oraz zbiorcze dane dotyczące naruszeń uprawnień. Tylko niezależny statystyk będzie miał dostęp do całej bazy danych. Następnie sporządzony zostanie zamknięty raport umożliwiający poufne omówienie danych klinicznych, a DSMC musi przygotować protokoły ze swoich posiedzeń wraz z listą zaleceń dla Komitetu Sterującego (kontynuacja, wstrzymanie lub zakończenie badania). W przypadku zalecenia przerwania badania ostateczna decyzja zostanie podjęta po analizie wszystkich włączonych w tym czasie pacjentów (w tym pacjentów zrandomizowanych po zebraniu danych na spotkanie DSMC). Komitet Sterujący będzie odpowiedzialny za podjęcie decyzji o kontynuacji, wstrzymaniu lub przerwaniu badania w oparciu o zalecenia DSMC. DSMC zostanie powiadomione o wszelkich zmianach w protokole badania lub postępowaniu.

Dane organizacji zostaną zapisane przy użyciu wcześniej wydrukowanego CRF przez lekarza prowadzącego lub przeszkoloną pielęgniarkę badawczą. Wszystkie dane będą okresowo wprowadzane przez przeszkolony personel do centralnej internetowej bazy danych. Koordynator badania skontaktuje się za każdym razem, gdy pacjent zostanie włączony do lokalnego PI, aby zapewnić gromadzenie danych i raportowanie, a także zakończenie obserwacji pacjenta lub przedwczesne zakończenie protokołu badania. Indywidualne dane dostarczone przez uczestniczące OIOM są przede wszystkim własnością OIOM, która je wygenerowała. Każdy badacz ma prawo dostępu do swoich danych w każdym czasie.

Główni badacze badania są odpowiedzialni za przeprowadzanie okresowych i wyrywkowych wizyt kontrolnych w celu monitorowania postępów badania klinicznego. Wypełnione CRF zostaną sprawdzone pod kątem kompletności, zgodności z planem badania oraz odpowiedniego użycia urządzenia i odpowiedzialności. Formularze opisów przypadków zostaną przesłane na stronę internetową z pomocą niezależnego statystyki, który będzie nadzorował wprowadzanie danych i zarządzanie jakością danych. Dane dotyczące bezpieczeństwa będą przekazywane do DMSC w regularnych odstępach czasu. Komitet sterujący dokona przeglądu rzetelności badania, kwestii bezpieczeństwa oraz stosunku korzyści do ryzyka po uwzględnieniu 25 pacjentów. Częstotliwość tych przeglądów może wzrosnąć w zależności od zgłoszenia istotnych kwestii związanych z bezpieczeństwem. Niezależne analizy poważnych zdarzeń niepożądanych zostaną przeprowadzone i rozstrzygnięte, jeśli uzasadnia to częstotliwość lub charakter poważnych zdarzeń niepożądanych.