Angiotensine-(1,7) behandeling bij COVID-19: de ATCO-studie (ATCO)

Rationale voor de studie De cellulaire ingang van SARS-CoV-2 kan resulteren in een functionele vermindering van ACE2-activiteit en dit zou kunnen leiden tot een verhoogde activiteit van de Ang II/AT1-as en verlaagde niveaus van Ang-(1-7)/MasR expressie die zou kunnen bijdragen aan de ernst van de ziekte. De toediening van Ang-(1-7) zou dit evenwicht kunnen herstellen, wat zou bijdragen aan het verminderen van longontsteking en dus het verminderen van de symptomen van de ziekte.

In aanmerking komende patiënten en de naaste verwanten (indien mogelijk) moeten worden geïnformeerd over de grondgedachte en de doelstellingen van het onderzoek en de mogelijke risico's van geneesmiddelinfusie. Voor het overige dienen lokale ethische voorschriften te worden gevolgd. Vanwege de geschiktheidscriteria en de urgentie kan een uitgestelde schriftelijke toestemming worden verkregen na randomisatie van de naaste verwanten en/of de patiënt (d.w.z. na IC-ontslag).

Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van verzegelde enveloppen met een verhouding van 1:1, inclusief informatie over de behandelingstoewijzing en een vijfcijferig nummer, die zal worden geopend door de persoon die verantwoordelijk is voor de samenstelling van het geneesmiddel. Elke injectieflacon of spuit wordt vervolgens gelabeld met het willekeurig toegewezen nummer dat aan het verplegend personeel wordt toegewezen. De artsen en verpleegkundigen die de medicijnen toedienden, evenals de lokale onderzoekers en het onderzoekspersoneel dat gegevens verzamelde, waren niet op de hoogte van de behandelopdrachten. Randomisatie moet plaatsvinden binnen 24 uur nadat orotracheale intubatie en geneesmiddelinfusie binnen 4 uur na randomisatie zijn gestart.

De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige Verklaring van Helsinki en de standaard van goede klinische praktijken. Screening van patiënten zal pas starten na goedkeuring van de ethische commissies (EC) in de trial sites. Er zal geen afwijking van het protocol worden doorgevoerd zonder voorafgaande toetsing en goedkeuring van de EC's.

Studie Behandeling Ang-(1-7) is een pre-constitutieve intraveneuze gelyofiliseerde formulering die 0,5 mg/ampul bevat en aan patiënten zal worden toegediend via een speciale centrale veneuze lijn met een initiële dosis van 0,1 mcg/kg/u (overeenkomend met 2,5 mcg /Kg/dag). Als na het eerste uur van de infusie de gemiddelde arteriële druk niet daalt (daling groter dan 30% of noodzaak om vasopressoren ≥ 50% van een initiële dosis te verhogen om een ​​MAP ≥ 65 mmHg te behouden), wordt de infusiesnelheid verhoogd tot 0,2 mcg/ kg/uur (equivalent aan 5 mcg/kg/dag). De infusie wordt maximaal 48 uur voortgezet en daarna gestopt. Hiertoe wordt de substantie-oplossing, voorverpakt, verdund in 1000 ml NaCl 0,9% en vervolgens geïnfundeerd met behulp van een infuuspomp met overeenkomstige snelheid. De placebostof, die alleen uit het vehiculum bestaat, zal ook intraveneus worden toegediend volgens dezelfde procedure als die voor de stof die de werkzame stof bevat.

Behandeling van de patiënt De behandeling van eventuele onderliggende comorbiditeit is ter beoordeling van de behandelende artsen; het gebruik van internationale richtlijnen voor de monitoring en de adequate therapeutische interventies worden aanbevolen bij alle patiënten.

In het bijzonder moet de beademing van de patiënt worden beheerd volgens de ATS/ESICM/SCCM-consensus uit 2017 voor de beademing bij ARDS-patiënten, wat wijst op beademing met een laag teugvolume (4-8 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht) geassocieerd met een lage plateaudruk (

Ontwenningsprocedure Met betrekking tot het ontwennen van mechanische beademing, zullen we, om te standaardiseren en vertekening te verminderen, de volgende procedures volgen op basis van het ARDS-netwerkprotocol (ARDSnet).

Elke dag worden de ingeschreven patiënten door de medische staf beoordeeld op de volgende ontwenningscriteria:

1. FiO2 ≤ 0,40 en PEEP ≤ 8 cmH2O OF FiO2 < 0,50 en PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP en FiO2 ≤ waarden van de vorige dag.
3. Geen neuromusculaire blokkers
4. Patiënt heeft acceptabele spontane ademhalingsinspanningen (het is toegestaan ​​om de ademhalingsfrequentie op het beademingsapparaat gedurende 5 minuten tot 50% te verlagen om inademingsinspanning te detecteren)
5. Systolische bloeddruk ≥ 90 mmHg

Als aan alle bovenstaande voorwaarden is voldaan, start medisch personeel een spontane ademhalingstest (SBT) gedurende maximaal 120 minuten met behulp van een van de volgende methoden en handhaaft a: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-stuk buis
2. Drukondersteuning Ventilatie ≤ 5 cmH2O met PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP met PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Tracheaal Kraag masker

Om de tolerantie bij dergelijke maatregelen te testen, zal de medische staf de volgende doelen evalueren gedurende minimaal 30 minuten tot 120 minuten:

1. SpO2 ≥ 90% en/of PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Gemiddeld spontaan ademvolume ≥ 4 ml/kg PBW (indien gemeten)
3. Ademhalingsfrequentie ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (indien gemeten)

5. Geen ademnood (gedefinieerd als 2 of meer van de volgende):

   1. Hartslag ≥ 120% van de snelheid (≤ 5 min bij > 120% kan worden getolereerd)
   2. Duidelijk gebruik van hulpspieren
   3. Abdominale paradox
   4. diaforese
   5. Gemarkeerde subjectieve kortademigheid

Als aan al deze doelen wordt voldaan, zal de medische staf extubatie overwegen, anders wordt de patiënt behandeld met de instellingen van vóór het spenen.

Gegevensverzameling Gegevensverzameling bij opname omvat: demografische kenmerken, comorbiditeiten, waaronder het gebruik van antihypertensiva, bron van opname, primaire en secundaire diagnose, vertraging sinds het begin van de symptomen, APACHE II-score (de slechtste waarden binnen de eerste 24 uur), SOFA-score bij opname, X-thorax en Thoracale CT-scanresultaten indien beschikbaar, ECG-trace, PaO2/FiO2 bij opname. Dagelijkse gegevensverzameling tijdens ICU-verblijf omvat: continue hemodynamische monitoring, inclusief invasieve arteriële drukmonitoring en continue ECG; SaO2 en PaO2/FiO2 elke 2 uur; bloedmonsters inclusief Hb, glucose en verschillende andere chemische variabelen worden ten minste eenmaal per dag om 8 uur (of de eerste waarde van de dag) verzameld; beademingsparameters en arteriële gasanalyse zullen ook om de zes uur worden verzameld; SOFA-score; aanwezigheid van een andere gedocumenteerde infectie (plaats, ziekteverwekker, behandeling); aanwezigheid van septische shock; dagelijkse diurese en dagelijkse totale vloeistofinfusie, urine-analyse inclusief belangrijkste elektrolyten (natrium, kalium, chloride, calcium) en osmolariteit elke ochtend. Het optreden van ernstige bijwerkingen (zie specifieke paragraaf in de tekst). Duur van IC-verblijf, duur van mechanische beademing, noodzaak van tracheostoma. In geval van overlijden worden de redenen voor stopzetting van de zorg geregistreerd. Alle gegevens worden geregistreerd met behulp van de specifieke CRF-formulieren, verdeeld in een kerngedeelte en een dagelijks gedeelte en worden geüpload naar een op het web gecentraliseerde beveiligde database.

Statistische analyse

Eerste fase (Fase IIb) = 15 vs. 15 patiënten Tweede fase (Fase III) = verwacht 30 vs. 30 patiënten in totaal (herberekening van steekproefomvang na opname van 15 vs. 15 patiënten)

De primaire uitkomst van deze studie is het aantal beademingsvrije dagen op dag 28.

Rekening houdend met een verwachte mediane duur van mechanische beademing bij patiënten met COVID-19-gerelateerde respiratoire insufficiëntie van 14 dagen, om een ​​absolute reductie van 22,5% te bieden met een alfafout van 0,05 en om een ​​vermogen te bieden om het effect te detecteren van 80% en een uitvalpercentage van 3%, 60 patiënten moeten worden opgenomen in de primaire analyse, 30 in elke groep.

Vooraf geplande gestratificeerde groepsanalyse zal worden uitgevoerd voor de volgende groep patiënten:

1. Geschiedenis van hypertensie versus geen geschiedenis van hypertensie
2. Behandeling met ACEi-, ARB- of DRI-medicijnen versus geen behandeling
3. Leeftijd (
4. PaO2/FiO2-waarden bij randomisatie (
5. Bevestigd versus zeer verdacht COVID-19

Data Safety Management Leden van het Data Safety Monitoring Committee (DSMC) zijn personen die vrij zijn van belangenverstrengeling voor dit protocol; DSMC zal de veiligheid van de studie analyseren en hun lidmaatschap van de DSMC zal gelden voor de duur van deze klinische proef. Serious Adverse Events (SAE's) worden geregistreerd op de deelnemende locatie op de specifieke CRF en het optreden ervan wordt gecontroleerd door de DSMC tijdens de verschillende tussentijdse analyses. Voor elke tussentijdse analyse zal een formele vergadering worden gehouden om de gegevens met betrekking tot de primaire uitkomst, de veiligheidsbevindingen en de kwaliteit van het verloop van de studie te beoordelen. Om de integriteit van het onderzoek te vergroten, heeft de DSMC toegang tot de verschillende resultaten die per behandelingsgroep zijn samengevoegd en blijft de DSMC niet op de hoogte van de behandelingstoewijzing (de groepen worden gecodeerd als A en B). Voor elke DSMC-vergadering zal door de statisticus een rapport worden opgesteld met gegevens over werving en basiskenmerken en samengevoegde gegevens over schendingen van geschiktheid. Alleen de onafhankelijke statisticus heeft toegang tot de gehele database. Er zal dan een gesloten rapport worden opgesteld om vertrouwelijke bespreking van klinische gegevens mogelijk te maken en de DSMC moet notulen van hun vergaderingen opstellen, met een lijst met aanbevelingen voor de stuurgroep (door te gaan, door te gaan of de studie te beëindigen). Als de aanbeveling luidt om de studie stop te zetten, zal een definitieve beslissing worden genomen na de analyse van alle patiënten die op dat moment waren opgenomen (inclusief patiënten die gerandomiseerd waren na het verzamelen van gegevens voor de DSMC-bijeenkomst). De stuurgroep zal verantwoordelijk zijn voor de beslissing om de proef voort te zetten, vast te houden of te stoppen op basis van de DSMC-aanbevelingen. De DSMC wordt op de hoogte gebracht van alle wijzigingen in het onderzoeksprotocol of -gedrag.

Organisatiegegevens worden geregistreerd met behulp van voorgedrukte CRF door de behandelend arts of een getrainde onderzoeksverpleegkundige. Alle gegevens worden periodiek door getraind personeel ingevoerd in de centrale webgebaseerde database. De studiecoördinator zal elke keer dat een patiënt wordt opgenomen contact opnemen met de lokale PI om ervoor te zorgen dat de gegevens worden verzameld en gerapporteerd, evenals de voltooiing van de follow-up van de patiënt of bij voortijdige beëindiging van het studieprotocol. De individuele gegevens die door een deelnemende ICU worden verstrekt, zijn primair eigendom van de ICU die de gegevens heeft gegenereerd. Alle onderzoekers hebben te allen tijde recht op toegang tot hun gegevens.

De hoofdonderzoekers van de studie hebben de verantwoordelijkheid om periodieke bezoeken en bezoeken voor steekproeven uit te voeren om de voortgang van de klinische studie te volgen. Voltooide CRF's worden beoordeeld op volledigheid, naleving van het onderzoeksplan en correct gebruik van het apparaat en verantwoording. Casusrapportformulieren zullen op een website worden geüpload met de hulp van een onafhankelijke statisticus, die toezicht zal houden op de gegevensinvoer en het beheer van de gegevenskwaliteit. Gegevens over de veiligheid zullen met regelmatige tussenpozen aan de DMSC worden verstrekt. De stuurgroep zal na 25 geïncludeerde patiënten de integriteit, veiligheid en risico's/baten van de studie beoordelen. Het percentage van deze beoordelingen kan toenemen op basis van meldingen van relevante veiligheidskwesties. Onafhankelijke analyses van ernstige bijwerkingen zullen worden uitgevoerd en beoordeeld als de frequentie of aard van ernstige bijwerkingen dit rechtvaardigt.