Traitement à l'angiotensine-(1,7) dans le COVID-19 : l'essai ATCO (ATCO)

Justification de l'étude L'entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 peut entraîner une réduction fonctionnelle de l'activité ACE2, ce qui pourrait entraîner une activité accrue de l'axe Ang II/AT1 et une diminution des niveaux Ang-(1-7)/MasR expression qui pourrait contribuer à la gravité de la maladie. L'administration d'Ang-(1-7) pourrait rétablir cet équilibre, contribuant à diminuer l'inflammation pulmonaire et diminuant ainsi les symptômes de la maladie.

Les patients éligibles et les plus proches parents (dans la mesure du possible) doivent être informés de la justification et des objectifs de l'étude et des risques potentiels de la perfusion de médicaments. Par ailleurs, les réglementations éthiques locales doivent être suivies. En raison des critères d'éligibilité et du contexte d'urgence, un consentement écrit différé peut être obtenu après la randomisation du plus proche parent et/ou du patient (c'est-à-dire après la sortie de l'USI).

La randomisation sera effectuée à l'aide d'enveloppes scellées avec un rapport de 1:1 comprenant des informations sur l'attribution du traitement et un numéro à cinq chiffres, qui seront ouvertes par la personne responsable de la constitution du médicament. Chaque flacon ou seringue sera alors étiqueté avec le numéro attribué au hasard qui lui sera attribué au personnel infirmier. Les médecins et les infirmières administrant les médicaments, ainsi que les enquêteurs locaux et le personnel de recherche qui ont recueilli les données, n'étaient pas au courant des affectations de traitement. La randomisation doit avoir lieu dans les 24 heures suivant l'intubation orotrachéale et la perfusion de médicament initiée dans les 4 heures suivant la randomisation.

L'essai sera mené conformément à la déclaration d'Helsinki actuelle et aux normes de bonnes pratiques cliniques. Le dépistage des patients ne commencera qu'après l'approbation des comités d'éthique (CE) des sites d'essai. Aucune dérogation au protocole ne sera mise en œuvre sans l'examen et l'approbation préalables des CE.

Traitement de l'étude Ang-(1-7) est une formulation lyophilisée intraveineuse préconstituée contenant 0,5 mg/ampoule et sera administrée aux patients via une ligne veineuse centrale dédiée à la dose initiale de 0,1 mcg/Kg/h (équivalent à 2,5 mcg /Kg/jour). Après la première heure de perfusion, en l'absence de diminution de la pression artérielle moyenne (diminution supérieure à 30 % ou nécessité d'augmenter les vasopresseurs ≥ 50 % d'une posologie initiale pour maintenir une PAM ≥ 65 mmHg), le débit de perfusion sera augmenté à 0,2 mcg/ Kg/h (équivalent à 5 mcg/Kg/jour). La perfusion sera poursuivie jusqu'à 48 heures puis arrêtée. A cet effet, la solution de substance, préemballée, sera diluée dans 1000ml de NaCl 0,9% puis perfusée à l'aide d'une pompe à perfusion à la vitesse correspondante. La substance placebo, constituée du véhicule seul, sera également administrée par voie intraveineuse selon le même protocole que celui de la substance contenant le principe actif.

Prise en charge du patient La prise en charge de toute comorbidité sous-jacente sera à la discrétion des médecins traitants ; l'utilisation des directives internationales pour la surveillance et les interventions thérapeutiques adéquates sont recommandées chez tous les patients.

En particulier, la ventilation des patients doit être gérée conformément au consensus ATS/ESICM/SCCM 2017 pour la ventilation chez les patients atteints de SDRA qui suggère une ventilation à faible volume courant (4-8 mL/Kg de poids corporel prédit) associée à une faible pression de plateau (

Procédure de sevrage En ce qui concerne le sevrage de la ventilation mécanique, afin de standardiser et de réduire les biais, nous nous conformerons aux procédures suivantes basées sur le protocole ARDS Network (ARDSnet).

Chaque jour, les patients inscrits seront évalués par le personnel médical pour les critères de sevrage suivants :

1. FiO2 ≤ 0,40 et PEP ≤ 8 cmH2O OU FiO2 < 0,50 et PEP < 5 cmH2O
2. PEP et FiO2 ≤ valeurs de la veille.
3. Aucun agent bloquant neuromusculaire
4. Le patient a des efforts respiratoires spontanés acceptables (il sera permis de diminuer la fréquence respiratoire sur le ventilateur jusqu'à 50 % pendant 5 min pour détecter l'effort inspiratoire)
5. TA systolique ≥ 90 mmHg

Si toutes les conditions ci-dessus sont remplies, le personnel médical commencera un test respiratoire spontané (SBT) d'une durée maximale de 120 minutes en utilisant l'une des méthodes suivantes et en maintenant un : FiO2 ≤ 0,5 :

1. Tube en T
2. Ventilation d'aide inspiratoire ≤ 5 cmH2O avec PEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP avec PEP ≤ 5 cmH2O
4. Masque de collier trachéal

Pour tester la tolérance à de telles mesures, le personnel médical évaluera les objectifs suivants pendant un minimum de 30 minutes jusqu'à 120 minutes :

1. SpO2 ≥ 90% et/ou PaO2 ≥ 60 mmHg
2. Volume courant spontané moyen ≥ 4 ml/kg PBW (si mesuré)
3. Fréquence respiratoire ≤ 35/min
4. pH ≥ 7,30 (si mesuré)

5. Aucune détresse respiratoire (définie comme 2 ou plus des éléments suivants) :

   1. Fréquence cardiaque ≥ 120 % de la fréquence (≤ 5 min à > 120 % peut être tolérée)
   2. Utilisation marquée des muscles accessoires
   3. Paradoxe abdominal
   4. Diaphorèse
   5. Dyspnée subjective marquée

Si tous ces objectifs sont atteints, le personnel médical envisagera l'extubation, sinon le patient sera traité avec les paramètres de pré-sevrage.

Collecte de données La collecte de données à l'admission comprendra : les caractéristiques démographiques, les comorbidités, y compris l'utilisation de médicaments antihypertenseurs, la source d'admission, le diagnostic primaire et secondaire, le délai depuis le début des symptômes, le score APACHE II (les pires valeurs au cours des premières 24 heures), le score SOFA à l'admission, résultats de la radiographie pulmonaire et de la tomodensitométrie thoracique si disponibles, tracé ECG, PaO2/FiO2 à l'admission. La collecte de données quotidiennes pendant le séjour en USI comprendra : une surveillance hémodynamique continue, y compris une surveillance de la pression artérielle invasive et un électrocardiogramme continu ; SaO2 et PaO2/FiO2 toutes les 2 heures ; des échantillons de sang comprenant l'Hb, le glucose et plusieurs autres variables chimiques seront prélevés au moins une fois par jour à 8 h (ou la première valeur de la journée) ; les paramètres ventilatoires et l'analyse des gaz artériels seront également collectés toutes les six heures ; Note SOFA ; présence de toute autre infection documentée (site, agent pathogène, traitement) ; présence de choc septique; diurèse quotidienne et perfusion liquidienne totale quotidienne, analyse d'urine incluant les principaux électrolytes (sodium, potassium, chlorure, calcium) et osmolarité tous les matins. La survenue d'événements indésirables graves (voir paragraphe spécifique dans le texte). Durée du séjour aux soins intensifs, durée de la ventilation mécanique, nécessité d'une trachéotomie. En cas de décès, les motifs du retrait des soins seront enregistrés. Toutes les données seront enregistrées à l'aide de formulaires CRF spécifiques, divisés en une section principale et une section quotidienne et seront téléchargées dans une base de données sécurisée centralisée sur le Web.

Analyses statistiques

Première phase (Phase IIb) = 15 vs 15 patients Deuxième phase (Phase III) = attendu 30 vs 30 patients au total (recalcul de la taille de l'échantillon après 15 vs 15 patients inclus)

Le critère de jugement principal de cette étude est le nombre de jours sans ventilateur au jour 28.

Considérant une durée médiane attendue de la ventilation mécanique chez les patients insuffisants respiratoires liés au COVID-19 de 14 jours, pour fournir une réduction absolue de 22,5 % avec une erreur alpha de 0,05 et pour fournir une puissance de détection de l'effet de 80 % et une taux d'abandon de 3 %, 60 patients devront être inclus dans l'analyse primaire, 30 dans chaque groupe.

Une analyse de groupe stratifiée pré-planifiée sera effectuée pour le groupe de patients suivant :

1. Antécédents d'hypertension versus aucun antécédent d'hypertension
2. Traitement avec des médicaments ACEi, ARB ou DRI vs aucun traitement
3. Âge (
4. Valeurs PaO2/FiO2 lors de la randomisation (
5. COVID-19 confirmé vs fortement suspecté

Gestion de la sécurité des données Les membres du comité de surveillance de la sécurité des données (DSMC) sont des personnes libres de conflits d'intérêts pour ce protocole ; DSMC analysera la sécurité de l'étude et leur adhésion au DSMC sera pour la durée de cet essai clinique. Les événements indésirables graves (EIG) seront enregistrés sur le site participant sur le CRF spécifique et leur occurrence sera surveillée par le DSMC lors des différentes analyses intermédiaires. Une réunion formelle aura lieu pour chaque analyse intermédiaire afin d'examiner les données relatives au résultat principal, les résultats de sécurité ainsi que la qualité de la conduite de l'essai. Pour améliorer l'intégrité de l'essai, le DSMC aura accès aux différents résultats agrégés par groupe de traitement et ne sera pas au courant de l'attribution du traitement (les groupes seront encodés en A et B). Un rapport comprenant des données sur le recrutement et les caractéristiques de base et des données regroupées sur les violations d'éligibilité sera préparé par le statisticien pour chaque réunion du DSMC. Seul le statisticien indépendant aura accès à l'ensemble de la base de données. Un rapport fermé sera alors préparé pour permettre une discussion confidentielle des données cliniques et le DSMC doit préparer un procès-verbal de leurs réunions, avec une liste de recommandations pour le comité de pilotage (pour continuer, tenir ou mettre fin à l'essai). Si la recommandation est d'arrêter l'essai, une décision finale sera prise après l'analyse de tous les patients inclus à ce moment (y compris les patients randomisés après la collecte des données pour la réunion DSMC). Le comité de pilotage sera chargé de décider de la poursuite, de la tenue ou de l'arrêt de l'essai sur la base des recommandations du DSMC. Le DSMC sera informé de toutes les modifications apportées au protocole ou à la conduite de l'essai.

Les données de l'organisation seront enregistrées à l'aide d'un CRF pré-imprimé par le médecin traitant ou une infirmière de recherche formée. Toutes les données seront introduites périodiquement par du personnel formé dans la base de données centrale en ligne. Le coordinateur de l'étude contactera chaque fois qu'un patient est inclus le PI local pour assurer la collecte et la notification des données ainsi que l'achèvement du suivi du patient ou en cas d'arrêt prématuré du protocole d'étude. Les données individuelles fournies par une USI participante sont principalement la propriété de l'USI qui a généré les données. Tous les enquêteurs ont le droit d'accéder à leurs données à chaque fois.

Les investigateurs principaux de l'étude ont la responsabilité d'effectuer des visites de contrôle périodiques et ponctuelles pour suivre les progrès de l'étude clinique. Les CRF remplis seront examinés pour s'assurer qu'ils sont complets, conformes au plan d'enquête et que l'utilisation et la responsabilité de l'appareil sont appropriées. Les formulaires de rapport de cas seront téléchargés sur un site Web avec l'aide d'un statisticien indépendant, qui sera supervisé la saisie des données et la gestion de la qualité des données. Les données sur la sécurité seront fournies au DMSC à intervalles réguliers. Le comité directeur examinera l'intégrité de l'étude, la sécurité et les questions de risque/bénéfice après 25 patients inclus. Le taux de ces examens pourrait augmenter en fonction du rapport des problèmes de sécurité pertinents. Des analyses indépendantes des événements indésirables graves seront effectuées et jugées si la fréquence ou la nature des événements indésirables graves le justifie.