Tratamiento con angiotensina-(1,7) en COVID-19: el ensayo ATCO (ATCO)

Justificación del estudio La entrada celular del SARS-CoV-2 puede resultar en una reducción funcional de la actividad de ACE2 y esto podría conducir a una mayor actividad del eje Ang II/AT1 y niveles reducidos de Ang-(1-7)/MasR expresión que podría contribuir a la gravedad de la enfermedad. La administración de Ang-(1-7) podría restablecer este equilibrio, contribuyendo a disminuir la inflamación pulmonar y disminuyendo así los síntomas de la enfermedad.

Los pacientes elegibles y los familiares más cercanos (siempre que sea posible) deben ser informados sobre la justificación y los objetivos del estudio y los riesgos potenciales de la infusión de medicamentos. De lo contrario, se deben seguir las normas éticas locales. Debido a los criterios de elegibilidad y al entorno de urgencia, se puede obtener un consentimiento por escrito retrasado después de la aleatorización del pariente más cercano y/o del paciente (es decir, después del alta de la UCI).

La aleatorización se realizará mediante sobres cerrados en proporción 1:1 que incluirán información sobre la asignación del tratamiento y un número de cinco dígitos, que serán abiertos por el responsable de constitución del fármaco. A continuación, se etiquetará cada vial o jeringa con el número asignado al azar que se le asignará al personal de enfermería. Los médicos y enfermeras que administraban los medicamentos, así como los investigadores locales y el personal de investigación que recopilaba datos, desconocían las asignaciones de tratamiento. La aleatorización debe ocurrir dentro de las 24 horas desde que se inició la intubación orotraqueal y la infusión del fármaco dentro de las 4 horas posteriores a la aleatorización.

El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki actual y el estándar de buenas prácticas clínicas. La selección de pacientes solo comenzará después de la aprobación de los comités de ética (EC) en los sitios de prueba. No se implementará ninguna desviación del protocolo sin la revisión y aprobación previa de los CE.

El tratamiento del estudio Ang-(1-7) es una formulación liofilizada intravenosa preconstituida que contiene 0,5 mg/ampolla y se administrará a los pacientes a través de una vía venosa central dedicada a la dosis inicial de 0,1 mcg/Kg/h (equivalente a 2,5 mcg /kg/día). Después de la primera hora de infusión, si no disminuye la presión arterial media (disminución superior al 30% o necesidad de aumentar los vasopresores ≥ 50% de una dosis inicial para mantener una PAM ≥ 65 mmHg), la velocidad de infusión se aumentará a 0,2 mcg/ Kg/h (equivalente a 5 mcg/Kg/día). La infusión continuará hasta 48 horas y luego se detendrá. Para ello, la solución de la sustancia, preenvasada, se diluirá en 1000 ml de NaCl al 0,9% y luego se infundirá utilizando una bomba de infusión a la velocidad correspondiente. La sustancia placebo, compuesta únicamente por el vehículo, se administrará también por vía intravenosa siguiendo el mismo procedimiento que para la sustancia que contiene el principio activo.

Manejo del paciente El manejo de cualquier comorbilidad subyacente quedará a discreción de los médicos tratantes; Se recomienda el uso de guías internacionales para el seguimiento y las intervenciones terapéuticas adecuadas en todos los pacientes.

En particular, la ventilación de los pacientes debe manejarse de acuerdo con el consenso ATS/ESICM/SCCM 2017 para la ventilación en pacientes con ARDS, que sugiere una ventilación con un volumen tidal bajo (4-8 ml/kg de peso corporal previsto) asociada con una presión meseta baja (

Procedimiento de destete Con respecto al destete de la ventilación mecánica, con el fin de estandarizar y reducir el sesgo, cumpliremos con los siguientes procedimientos basados ​​en el protocolo ARDS Network (ARDSnet).

Cada día, los pacientes inscritos serán evaluados por el personal médico según los siguientes criterios de destete:

1. FiO2 ≤ 0,40 y PEEP ≤ 8 cmH2O O FiO2 < 0,50 y PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP y FiO2 ≤ valores del día anterior.
3. Sin agentes bloqueadores neuromusculares
4. El paciente tiene esfuerzos respiratorios espontáneos aceptables (Se permitirá disminuir la frecuencia respiratoria en el ventilador hasta un 50 % durante 5 min para detectar el esfuerzo inspiratorio)
5. PA sistólica ≥ 90 mmHg

Si se cumplen todas las condiciones anteriores, el personal médico iniciará una prueba de respiración espontánea (SBT) de hasta 120 minutos utilizando uno de los siguientes métodos y manteniendo: FiO2 ≤ 0,5:

1. Tubo con pieza en T
2. Ventilación con soporte de presión ≤ 5 cmH2O con PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP con PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Máscara de cuello traqueal

Para probar la tolerancia a dichas medidas, el personal médico evaluará los siguientes objetivos durante un mínimo de 30 minutos hasta 120 minutos:

1. SpO2 ≥ 90% y/o PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Volumen tidal espontáneo medio ≥ 4 ml/kg PBW (si se mide)
3. Frecuencia respiratoria ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (si se mide)

5. Sin dificultad respiratoria (definida como 2 o más de los siguientes):

   1. Frecuencia cardíaca ≥ 120 % de la frecuencia (se pueden tolerar ≤ 5 min a > 120 %)
   2. Marcado uso de los músculos accesorios.
   3. Paradoja abdominal
   4. diaforesis
   5. Disnea subjetiva marcada

Si se cumplen todos estos objetivos, el personal médico considerará la extubación; de lo contrario, el paciente será tratado con los ajustes previos al destete.

Recopilación de datos La recopilación de datos al ingreso incluirá: características demográficas, comorbilidades, incluido el uso de medicamentos antihipertensivos, fuente de ingreso, diagnóstico primario y secundario, demora desde que comienzan los síntomas, puntaje APACHE II (los peores valores dentro de las primeras 24 horas), puntaje SOFA al ingreso, resultados de la radiografía de tórax y tomografía computarizada torácica si están disponibles, trazo de EKG, PaO2/FiO2 al ingreso. La recopilación de datos diarios durante la estadía en la UCI incluirá: monitoreo hemodinámico continuo, incluido el monitoreo de la presión arterial invasiva y EKG continuo; SaO2 y PaO2/FiO2 cada 2 horas; las muestras de sangre que incluyen Hb, glucosa y varias otras variables químicas se recolectarán al menos una vez al día a las 8 am (o el primer valor del día); también se recogerán parámetros ventilatorios y análisis de gases arteriales cada seis horas; puntaje SOFA; presencia de cualquier otra infección documentada (sitio, patógeno, tratamiento); presencia de shock séptico; diuresis diaria e infusión diaria de líquidos totales, análisis de orina incluyendo electrolitos principales (sodio, potasio, cloruro, calcio) y osmolaridad cada mañana. La ocurrencia de eventos adversos graves (ver párrafo específico en el texto). Duración de la estancia en la UCI, duración de la ventilación mecánica, necesidad de traqueotomía. En caso de fallecimiento, se registrarán las razones por las que se retiró la atención. Todos los datos se registrarán utilizando los formularios CRF específicos, se dividirán en una sección central y una sección diaria y se cargarán en una base de datos protegida centralizada en la web.

Análisis estadístico

Primera fase (Fase IIb) = 15 frente a 15 pacientes Segunda fase (Fase III) = 30 frente a 30 pacientes esperados en total (recalculo del tamaño de la muestra después de 15 frente a 15 pacientes incluidos)

El resultado primario de este estudio es el número de días sin ventilador en el día 28.

Considerando una mediana esperada de duración de la ventilación mecánica en pacientes con insuficiencia respiratoria relacionada con COVID-19 de 14 días, para proporcionar una reducción absoluta del 22,5 % con un error alfa de 0,05 y para proporcionar un poder para detectar el efecto del 80 % y un tasa de abandono del 3%, será necesario incluir 60 pacientes en el análisis primario, 30 en cada grupo.

Se realizará un análisis de grupo estratificado previamente planificado para el siguiente grupo de pacientes:

1. Antecedentes de hipertensión versus sin antecedentes de hipertensión
2. Tratamiento con fármacos IECA, ARB o DRI frente a ningún tratamiento
3. Años (
4. Valores de PaO2/FiO2 en la aleatorización (
5. COVID-19 confirmado vs altamente sospechoso

Gestión de seguridad de datos Los miembros del Comité de seguimiento de seguridad de datos (DSMC) son personas libres de conflictos de intereses para este protocolo; DSMC analizará la seguridad del estudio y su membresía dentro de DSMC será durante la duración de este ensayo clínico. Los eventos adversos graves (SAEs) se registrarán en el sitio participante en el CRF específico y su ocurrencia será monitoreada por el DSMC en los diferentes análisis intermedios. Se llevará a cabo una reunión formal para cada análisis intermedio para revisar los datos relacionados con el resultado primario, los hallazgos de seguridad y la calidad de la realización del ensayo. Para mejorar la integridad del ensayo, el DSMC tendrá acceso a los diferentes resultados agregados por grupo de tratamiento y no conocerá la asignación del tratamiento (los grupos se codificarán como A y B). El estadístico preparará un informe que incluya datos sobre el reclutamiento y las características de referencia y datos combinados sobre violaciones de elegibilidad para cada reunión del DSMC. Solo el estadístico independiente tendrá acceso a toda la base de datos. Luego se preparará un informe cerrado para permitir la discusión confidencial de los datos clínicos y el DSMC tiene que preparar actas de sus reuniones, con una lista de recomendaciones para el Comité Directivo (para continuar, celebrar o terminar el ensayo). Si la recomendación es detener el ensayo, se tomará una decisión final después del análisis de todos los pacientes incluidos en ese momento (incluidos los pacientes aleatorizados después de la recopilación de datos para la reunión del DSMC). El Comité Directivo será responsable de decidir si continuar, mantener o detener el ensayo en función de las recomendaciones de DSMC. El DSMC será notificado de todos los cambios en el protocolo o la conducta del ensayo.

Los datos de la organización serán registrados utilizando CRF preimpreso por el médico tratante o una enfermera de investigación capacitada. Todos los datos serán introducidos periódicamente por personal capacitado en la base de datos central basada en la web. El coordinador del estudio se comunicará cada vez que se incluya un paciente con el IP local para garantizar la recopilación y el informe de datos, así como la finalización del seguimiento del paciente o la finalización prematura del protocolo del estudio. Los datos individuales proporcionados por una UCI participante son principalmente propiedad de la UCI que generó los datos. Todos los investigadores tienen derecho a acceder a sus datos en todo momento.

Los Investigadores Principales del estudio tienen la responsabilidad de realizar visitas de control periódicas y puntuales para monitorear el progreso del estudio clínico. Los CRF completos se revisarán para verificar que estén completos, cumplan con el plan de investigación y el uso apropiado del dispositivo y la responsabilidad. Los formularios de informes de casos se cargarán en un sitio web con la ayuda de un estadístico independiente, que supervisará la entrada de datos y la gestión de la calidad de los datos. Los datos sobre seguridad se proporcionarán al DMSC con intervalos de tiempo regulares. El comité directivo revisará los problemas de integridad, seguridad y riesgo/beneficio del estudio después de 25 pacientes incluidos. La tasa de estas revisiones podría aumentar según el informe de problemas de seguridad relevantes. Se realizarán y adjudicarán análisis independientes de eventos adversos graves si la frecuencia o la naturaleza de los eventos adversos graves lo justifican.