Trattamento dell'angiotensina-(1,7) in COVID-19: lo studio ATCO (ATCO)

Razionale per lo studio L'ingresso cellulare del SARS-CoV-2 può comportare una riduzione funzionale dell'attività ACE2 e questo potrebbe portare ad un aumento dell'attività dell'asse Ang II/AT1 e livelli ridotti Ang-(1-7)/MasR espressione che potrebbe contribuire alla gravità della malattia. La somministrazione di Ang-(1-7) potrebbe ristabilire questo equilibrio, contribuendo a diminuire l'infiammazione polmonare e diminuendo così i sintomi della malattia.

I pazienti eleggibili e i parenti prossimi (quando possibile) devono essere informati del razionale e degli obiettivi dello studio e dei potenziali rischi dell'infusione di farmaci. In caso contrario, dovrebbero essere seguite le normative etiche locali. A causa dei criteri di ammissibilità e dell'impostazione dell'urgenza, è possibile ottenere un consenso scritto ritardato dopo la randomizzazione dal parente più prossimo e/o dal paziente (ovvero dopo la dimissione dall'ICU).

La randomizzazione verrà eseguita utilizzando buste sigillate con un rapporto di 1: 1 comprese le informazioni sull'assegnazione del trattamento e un numero di cinque cifre, che sarà aperto dalla persona responsabile della costituzione del farmaco. Ogni fiala o siringa sarà poi etichettata con il numero assegnato in modo casuale che verrà assegnato al personale infermieristico. I medici e gli infermieri che somministravano i farmaci, così come gli investigatori locali e il personale di ricerca che ha raccolto i dati, non erano a conoscenza degli incarichi terapeutici. La randomizzazione deve avvenire entro 24 ore dall'inizio dell'intubazione orotracheale e dall'infusione del farmaco entro 4 ore dalla randomizzazione.

La sperimentazione sarà condotta in conformità all'attuale Dichiarazione di Helsinki e allo standard di buona pratica clinica. Lo screening dei pazienti inizierà solo dopo l'approvazione dei comitati etici (CE) nei siti di sperimentazione. Nessuna deviazione dal protocollo sarà attuata senza la preventiva revisione e approvazione dei CE.

Il trattamento in studio Ang-(1-7) è una formulazione liofilizzata endovenosa precostituita contenente 0,5 mg/fiala e verrà somministrata ai pazienti attraverso una linea venosa centrale dedicata alla dose iniziale di 0,1 mcg/Kg/h (equivalente a 2,5 mcg /Kg/giorno). Dopo la prima ora di infusione, in assenza di diminuzione della pressione arteriosa media (diminuzione superiore al 30% o necessità di aumentare i vasopressori ≥ 50% di un dosaggio iniziale per mantenere una MAP ≥ 65 mmHg), la velocità di infusione sarà aumentata a 0,2 mcg/ Kg/h (equivalente a 5 mcg/Kg/giorno). L'infusione verrà continuata fino a 48 ore e poi interrotta. A tal fine, la soluzione della sostanza, preconfezionata, sarà diluita in 1000 ml di NaCl 0,9% e quindi infusa utilizzando una pompa per infusione alla velocità corrispondente. Anche la sostanza placebo, costituita dal solo veicolo, sarà somministrata per via endovenosa con la stessa modalità della sostanza contenente il principio attivo.

Gestione del paziente La gestione di eventuali comorbidità sottostanti sarà a discrezione dei medici curanti; l'utilizzo di linee guida internazionali per il monitoraggio e gli adeguati interventi terapeutici sono raccomandati in tutti i pazienti.

In particolare, la ventilazione dei pazienti deve essere gestita secondo il consenso ATS/ESICM/SCCM 2017 per la ventilazione nei pazienti con ARDS che suggerisce una ventilazione a basso volume corrente (4-8 mL/Kg di peso corporeo previsto) associata a bassa pressione di plateau (

Procedura di svezzamento Per quanto riguarda lo svezzamento dalla ventilazione meccanica, al fine di standardizzare e ridurre i bias, ci atterremo alle seguenti procedure basate sul protocollo ARDS Network (ARDSnet).

Ogni giorno i pazienti arruolati saranno valutati dal personale medico per i seguenti criteri di svezzamento:

1. FiO2 ≤ 0,40 e PEEP ≤ 8 cmH2O OPPURE FiO2 < 0,50 e PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP e FiO2 ≤ valori del giorno precedente.
3. Nessun agente bloccante neuromuscolare
4. Il paziente ha sforzi respiratori spontanei accettabili (sarà consentito ridurre la frequenza respiratoria sul ventilatore fino al 50% per 5 minuti per rilevare lo sforzo inspiratorio)
5. PA sistolica ≥ 90 mmHg

Se tutte le condizioni di cui sopra saranno soddisfatte, il personale medico avvierà un test di respirazione spontanea (SBT) per un massimo di 120 minuti utilizzando uno dei seguenti metodi e mantenendo un: FiO2 ≤ 0,5:

1. Tubo con raccordo a T
2. Pressione di supporto ventilazione ≤ 5 cmH2O con PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP con PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Maschera collare tracheale

Per testare la tolleranza a tali misure lo staff medico valuterà i seguenti obiettivi per un minimo di 30 minuti fino a 120 minuti:

1. SpO2 ≥ 90% e/o PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Volume corrente spontaneo medio ≥ 4 ml/kg PBW (se misurato)
3. Frequenza respiratoria ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (se misurato)

5. Nessun distress respiratorio (definito come 2 o più dei seguenti):

   1. Frequenza cardiaca ≥ 120% della frequenza (≤ 5 min a > 120% possono essere tollerati)
   2. Uso marcato dei muscoli accessori
   3. Paradosso addominale
   4. Diaforesi
   5. Marcata dispnea soggettiva

Se tutti questi obiettivi saranno raggiunti, il personale medico prenderà in considerazione l'estubazione, altrimenti il ​​paziente verrà trattato con le impostazioni pre-svezzamento.

Raccolta dei dati La raccolta dei dati al momento del ricovero includerà: caratteristiche demografiche, comorbilità, compreso l'uso di farmaci antipertensivi, fonte di ricovero, diagnosi primaria e secondaria, ritardo dall'inizio dei sintomi, punteggio APACHE II (i peggiori valori entro le prime 24 ore), punteggio SOFA al momento del ricovero, risultati della radiografia del torace e della TAC toracica se disponibili, tracciato ECG, PaO2/FiO2 al momento del ricovero. La raccolta giornaliera dei dati durante la degenza in terapia intensiva includerà: monitoraggio emodinamico continuo, compreso il monitoraggio della pressione arteriosa invasiva e l'ECG continuo; SaO2 e PaO2/FiO2 ogni 2 ore; campioni di sangue inclusi Hb, glucosio e molte altre variabili chimiche verranno raccolti almeno una volta al giorno alle 8 del mattino (o il primo valore del giorno); ogni sei ore verranno raccolti anche i parametri ventilatori e l'analisi dei gas arteriosi; Punteggio SOFA; presenza di qualsiasi altra infezione documentata (sede, patogeno, trattamento); presenza di shock settico; diuresi giornaliera e infusione totale giornaliera di liquidi, analisi delle urine inclusi i principali elettroliti (sodio, potassio, cloruro, calcio) e osmolarità ogni mattina. Il verificarsi di eventi avversi gravi (vedi paragrafo specifico nel testo). Durata della degenza in terapia intensiva, durata della ventilazione meccanica, necessità di tracheostomia. In caso di morte, saranno registrati i motivi della sospensione delle cure. Tutti i dati verranno registrati utilizzando gli appositi moduli CRF, suddivisi in una sezione core e una sezione giornaliera e verranno caricati in un database protetto centralizzato via web.

Analisi statistica

Prima fase (Fase IIb) = 15 vs 15 pazienti Seconda fase (Fase III) = previsti 30 vs 30 pazienti in totale (ricalcolo della dimensione del campione dopo 15 vs. 15 pazienti inclusi)

L'esito primario di questo studio è il numero di giorni senza ventilatore al giorno 28.

Considerando una durata mediana prevista della ventilazione meccanica nei pazienti con insufficienza respiratoria correlata a COVID-19 di 14 giorni, fornire una riduzione assoluta del 22,5% con un errore alfa di 0,05 e fornire una potenza di rilevamento dell'effetto dell'80% e un tasso di abbandono del 3%, 60 pazienti dovranno essere inclusi nell'analisi primaria, 30 in ciascun gruppo.

L'analisi di gruppo stratificata pre-pianificata verrà eseguita per il seguente gruppo di pazienti:

1. Storia di ipertensione rispetto a nessuna storia di ipertensione
2. Trattamento con farmaci ACEi, ARB o DRI rispetto a nessun trattamento
3. Età (
4. Valori PaO2/FiO2 alla randomizzazione (
5. COVID-19 confermato vs altamente sospetto

I membri della gestione della sicurezza dei dati del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMC) sono individui privi di conflitti di interesse per questo protocollo; DSMC analizzerà la sicurezza dello studio e la loro appartenenza al DSMC sarà per tutta la durata di questo studio clinico. Gli eventi avversi gravi (SAE) saranno registrati presso il sito partecipante sul CRF specifico e il loro verificarsi sarà monitorato dal DSMC durante le diverse analisi ad interim. Per ogni analisi ad interim si terrà una riunione formale per esaminare i dati relativi all'esito primario, ai risultati sulla sicurezza e alla qualità della conduzione dello studio. Per migliorare l'integrità della sperimentazione, il DSMC avrà accesso ai diversi risultati aggregati per gruppo di trattamento e rimarrà all'oscuro dell'assegnazione del trattamento (i gruppi saranno codificati come A e B). Un rapporto contenente dati sul reclutamento e caratteristiche di base e dati aggregati sulle violazioni di ammissibilità sarà preparato dallo statistico per ogni riunione del DSMC. Solo lo statistico indipendente avrà accesso all'intero database. Verrà quindi preparato un rapporto chiuso per consentire la discussione riservata dei dati clinici e il DSMC deve preparare i verbali delle loro riunioni, con un elenco di raccomandazioni per il comitato direttivo (continuare, tenere o terminare lo studio). Se la raccomandazione è di interrompere lo studio, verrà presa una decisione finale dopo l'analisi di tutti i pazienti inclusi in quel momento (compresi i pazienti randomizzati dopo la raccolta dei dati per la riunione del DSMC). Il comitato direttivo sarà responsabile di decidere se continuare, sospendere o interrompere lo studio sulla base delle raccomandazioni del DSMC. Il DSMC sarà informato di tutte le modifiche al protocollo o alla condotta dello studio.

I dati dell'organizzazione saranno registrati utilizzando CRF prestampato dal medico curante o da un'infermiera di ricerca qualificata. Tutti i dati saranno periodicamente inseriti da personale addestrato nel database centrale basato sul web. Il coordinatore dello studio contatterà ogni volta che un paziente è incluso il PI locale per garantire la raccolta e la segnalazione dei dati, nonché il completamento del follow-up del paziente o in caso di interruzione anticipata del protocollo di studio. I dati individuali forniti da una terapia intensiva partecipante sono principalmente di proprietà della terapia intensiva che li ha generati. Tutti gli investigatori hanno il diritto di accedere ai propri dati ogni volta.

I Principal Investigator dello studio hanno la responsabilità di effettuare visite di controllo periodiche ea campione per monitorare l'andamento dello studio clinico. I CRF completati saranno esaminati per completezza, conformità con il piano di indagine e uso appropriato del dispositivo e responsabilità. I moduli di segnalazione dei casi verranno caricati su un sito Web con l'aiuto di uno statistico indipendente, che sarà supervisionato dall'inserimento dei dati e dalla gestione della qualità dei dati. I dati sulla sicurezza saranno forniti al DMSC con cadenza regolare. Il comitato direttivo esaminerà l'integrità dello studio, la sicurezza e i problemi di rischio/beneficio dopo 25 pazienti inclusi. Il tasso di queste revisioni potrebbe aumentare in base alla segnalazione di problemi di sicurezza rilevanti. Verranno eseguite e giudicate analisi indipendenti di eventi avversi gravi se la frequenza o la natura degli eventi avversi gravi lo giustifica.