Tratamento de angiotensina-(1,7) em COVID-19: o estudo ATCO (ATCO)

Justificativa do estudo A entrada celular do SARS-CoV-2 pode resultar em uma redução funcional da atividade da ECA2 e isso pode levar a um aumento da atividade do eixo Ang II/AT1 e diminuição dos níveis Ang-(1-7)/MasR expressão que poderia contribuir para a gravidade da doença. A administração de Ang-(1-7) poderia restabelecer esse equilíbrio, contribuindo para diminuir a inflamação pulmonar e, assim, diminuir os sintomas da doença.

Os pacientes elegíveis e os parentes mais próximos (sempre que possível) devem ser informados sobre a justificativa e os objetivos do estudo e os riscos potenciais da infusão de drogas. Os regulamentos éticos locais devem ser seguidos. Devido aos critérios de elegibilidade e ao cenário de urgência, um consentimento tardio por escrito pode ser obtido após a randomização do parente mais próximo e/ou do paciente (ou seja, após a alta da UTI).

A randomização será realizada por meio de envelopes lacrados na proporção de 1:1 contendo informações sobre a indicação do tratamento e um número de cinco dígitos, que será aberto pelo responsável pela constituição do medicamento. Cada frasco ou seringa será rotulado com o número atribuído aleatoriamente ao pessoal de enfermagem. Os médicos e enfermeiros que administravam os medicamentos, bem como os investigadores locais e o pessoal de pesquisa que coletava os dados, desconheciam as atribuições do tratamento. A randomização deve ocorrer dentro de 24 horas desde a intubação orotraqueal e a infusão da droga iniciada dentro de 4 horas da randomização.

O ensaio será conduzido de acordo com a atual Declaração de Helsinque e o padrão de boas práticas clínicas. A triagem dos pacientes só será iniciada após a aprovação dos comitês de ética (CE) dos locais de estudo. Nenhum desvio do protocolo será implementado sem a prévia revisão e aprovação dos CEs.

Tratamento do estudo Ang-(1-7) é uma formulação liofilizada intravenosa pré-constituída contendo 0,5 mg/ampola e será administrada aos pacientes através de uma linha venosa central dedicada na dose inicial de 0,1 mcg/Kg/h (equivalente a 2,5 mcg /Kg/dia). Após a primeira hora de infusão, se não houver queda da pressão arterial média (queda superior a 30% ou necessidade de aumento de vasopressores ≥ 50% de uma dosagem inicial para manter a PAM ≥ 65mmHg), a taxa de infusão será aumentada para 0,2 mcg/ Kg/h (equivalente a 5 mcg/Kg/dia). A infusão será continuada por até 48 horas e depois interrompida. Para tanto, a solução da substância, pré-embalada, será diluída em 1000ml de NaCl 0,9% e posteriormente infundida por meio de bomba de infusão na velocidade correspondente. A substância placebo, composta apenas pelo veículo, também será administrada por via intravenosa, seguindo o mesmo procedimento da substância que contém o princípio ativo.

Manejo do paciente O manejo de qualquer comorbidade subjacente ficará a critério dos médicos assistentes; o uso de diretrizes internacionais para o monitoramento e as intervenções terapêuticas adequadas são recomendados em todos os pacientes.

Em particular, a ventilação dos pacientes deve ser gerenciada de acordo com o consenso ATS/ESICM/SCCM 2017 para a ventilação em pacientes com SDRA, que sugere ventilação com baixo volume corrente (4-8 mL/Kg de peso corporal previsto) associada a baixa pressão de platô (

Procedimento de desmame Em relação ao desmame da ventilação mecânica, para padronizar e reduzir o viés seguiremos os seguintes procedimentos baseados no protocolo ARDS Network (ARDSnet).

Todos os dias, os pacientes inscritos serão avaliados pela equipe médica para os seguintes critérios de desmame:

1. FiO2 ≤ 0,40 e PEEP ≤ 8 cmH2O OU FiO2 < 0,50 e PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP e FiO2 ≤ valores do dia anterior.
3. Sem agentes bloqueadores neuromusculares
4. Paciente apresenta esforços respiratórios espontâneos aceitáveis ​​(Será permitido diminuir a frequência respiratória no ventilador em até 50% por 5 min para detectar esforço inspiratório)
5. PA sistólica ≥ 90 mmHg

Se todas as condições acima forem atendidas, a equipe médica iniciará um teste de respiração espontânea (TRE) por até 120 minutos usando um dos seguintes métodos e mantendo a: FiO2 ≤ 0,5:

1. Tubo em T
2. Ventilação com Pressão de Suporte ≤ 5 cmH2O com PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP com PEEP ≤ 5 cmH2O
4. máscara colar traqueal

Para testar a tolerância a tais medidas, a equipe médica avaliará os seguintes objetivos por um período mínimo de 30 minutos até 120 minutos:

1. SpO2 ≥ 90% e/ou PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Volume corrente espontâneo médio ≥ 4 ml/kg PBW (se medido)
3. Frequência respiratória ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (se medido)

5. Sem desconforto respiratório (definido como 2 ou mais dos seguintes):

   1. Frequência cardíaca ≥ 120% da frequência (≤ 5 min a > 120% pode ser tolerado)
   2. Uso acentuado de músculos acessórios
   3. paradoxo abdominal
   4. diaforese
   5. Dispnéia subjetiva acentuada

Se todos esses objetivos forem alcançados, a equipe médica considerará a extubação, caso contrário, o paciente será tratado com as configurações pré-desmame.

Coleta de dados A coleta de dados na admissão incluirá: características demográficas, comorbidades, incluindo uso de medicamentos anti-hipertensivos, fonte de admissão, diagnóstico primário e secundário, atraso desde o início dos sintomas, escore APACHE II (os piores valores nas primeiras 24 horas), escore SOFA na admissão, resultados de radiografia de tórax e tomografia computadorizada de tórax, se disponível, traçado de EKG, PaO2/FiO2 na admissão. A coleta diária de dados durante a internação na UTI incluirá: monitorização hemodinâmica contínua, incluindo monitorização invasiva da pressão arterial e eletrocardiograma contínuo; SaO2 e PaO2/FiO2 a cada 2 horas; amostras de sangue incluindo Hb, glicose e várias outras variáveis ​​químicas serão coletadas pelo menos uma vez por dia às 8h (ou no primeiro valor do dia); parâmetros ventilatórios e análise de gases arteriais também serão coletados a cada seis horas; Pontuação SOFA; presença de qualquer outra infecção documentada (sítio, patógeno, tratamento); presença de choque séptico; diurese diária e infusão diária total de líquidos, análise de urina incluindo eletrólitos principais (sódio, potássio, cloreto, cálcio) e osmolaridade todas as manhãs. A ocorrência de eventos adversos graves (vide parágrafo específico no texto). Tempo de permanência na UTI, tempo de ventilação mecânica, necessidade de traqueostomia. Em caso de óbito, serão registrados os motivos da desistência do atendimento. Todos os dados serão registrados usando os formulários específicos do CRF, divididos em uma seção principal e uma seção diária e serão carregados em um banco de dados protegido centralizado na web.

Análise Estatística

Primeira fase (Fase IIb) = 15 vs. 15 pacientes Segunda fase (Fase III) = esperado 30 vs. 30 pacientes no total (recalculo do tamanho da amostra após 15 vs. 15 pacientes incluídos)

O resultado primário deste estudo é o número de dias sem ventilação no dia 28.

Considerando uma duração média esperada de ventilação mecânica em pacientes com insuficiência respiratória relacionada à COVID-19 de 14 dias, fornecer uma redução absoluta de 22,5% com um erro alfa de 0,05 e fornecer um poder para detectar o efeito de 80% e um taxa de abandono de 3%, 60 pacientes precisarão ser incluídos na análise primária, 30 em cada grupo.

A análise de grupo estratificada pré-planejada será realizada para o seguinte grupo de pacientes:

1. História de hipertensão vs. sem história de hipertensão
2. Tratamento com drogas ACEi, ARB ou DRI vs nenhum tratamento
3. Idade (
4. Valores de PaO2/FiO2 na randomização (
5. COVID-19 confirmado vs altamente suspeito

Gerenciamento de segurança de dados Os membros do Comitê de monitoramento de segurança de dados (DSMC) são indivíduos livres de conflitos de interesse para este protocolo; O DSMC analisará a segurança do estudo e sua associação ao DSMC será válida durante este ensaio clínico. Eventos Adversos Graves (SAEs) serão registrados no local participante no CRF específico e sua ocorrência será monitorada pelo DSMC nas diferentes análises intermediárias. Uma reunião formal será realizada para cada análise interina para revisar os dados relacionados ao resultado primário, os achados de segurança, bem como a qualidade da condução do estudo. Para aumentar a integridade do ensaio, o DSMC terá acesso aos diferentes resultados agregados por grupo de tratamento e permanecerá inconsciente da atribuição do tratamento (os grupos serão codificados como A e B). Um relatório incluindo dados sobre recrutamento e características básicas e dados agrupados sobre violações de elegibilidade será preparado pelo estatístico para cada reunião do DSMC. Apenas o estatístico independente terá acesso a todo o banco de dados. Um relatório fechado será então preparado para permitir a discussão confidencial dos dados clínicos e o DSMC deve preparar atas de suas reuniões, com uma lista de recomendações para o Steering Committee (continuar, manter ou encerrar o estudo). Se a recomendação for para interromper o estudo, uma decisão final será tomada após a análise de todos os pacientes incluídos no momento (incluindo pacientes randomizados após a coleta de dados para a reunião do DSMC). O Comitê Diretivo será responsável por decidir se deve continuar, manter ou interromper o estudo com base nas recomendações do DSMC. O DSMC será notificado de todas as alterações no protocolo ou conduta do estudo.

Os dados da organização serão registrados usando CRF pré-impresso pelo médico assistente ou por uma enfermeira de pesquisa treinada. Todos os dados serão introduzidos periodicamente por pessoal treinado no banco de dados central baseado na web. O coordenador do estudo entrará em contato com o PI local sempre que um paciente for incluído para garantir a coleta de dados e relatórios, bem como a conclusão do acompanhamento do paciente ou o término prematuro do protocolo do estudo. Os dados individuais fornecidos por uma UTI participante são propriedade principalmente da UTI que gerou os dados. Todos os investigadores têm o direito de acessar seus dados sempre.

Os Investigadores Principais do estudo têm a responsabilidade de realizar visitas de verificação periódicas e pontuais para monitorar o progresso do estudo clínico. Os CRFs preenchidos serão revisados ​​quanto à integridade, conformidade com o plano de investigação e uso e responsabilidade apropriados do dispositivo. Os formulários de relato de caso serão carregados em um site com a ajuda de um estatístico independente, que supervisionará a entrada de dados e o gerenciamento da qualidade dos dados. Os dados sobre segurança serão fornecidos ao DMSC com intervalos de tempo regulares. O comitê diretivo revisará as questões de integridade, segurança e risco/benefício do estudo após a inclusão de 25 pacientes. A taxa dessas revisões pode aumentar de acordo com o relatório de problemas de segurança relevantes. Análises independentes de eventos adversos graves serão realizadas e julgadas se a frequência ou a natureza dos eventos adversos graves o justificarem.