Лечение ангиотензином-(1,7) при COVID-19: исследование ATCO (ATCO)

Обоснование исследования Попадание SARS-CoV-2 в клетки может привести к функциональному снижению активности ACE2, что может привести к повышению активности оси Ang II/AT1 и снижению уровней Ang-(1-7)/MasR. выражение, которое может способствовать тяжести заболевания. Введение Ang-(1-7) может восстановить это равновесие, способствуя уменьшению воспаления легких и тем самым уменьшая симптомы заболевания.

Подходящие пациенты и их ближайшие родственники (по возможности) должны быть проинформированы о причинах и целях исследования, а также о потенциальных рисках инфузии лекарств. В противном случае следует соблюдать местные этические нормы. Из-за критериев приемлемости и срочности отсроченное письменное согласие может быть получено после рандомизации от ближайших родственников и/или пациента (т. е. после выписки из отделения интенсивной терапии).

Рандомизация будет проводиться с использованием запечатанных конвертов в соотношении 1:1 с информацией о назначении лечения и пятизначным номером, который будет вскрывать лицо, ответственное за состав лекарств. Затем каждый флакон или шприц будет помечен случайным образом назначенным номером, который будет присвоен медицинскому персоналу. Врачи и медсестры, вводившие лекарства, а также местные следователи и исследовательский персонал, собиравшие данные, не знали о назначении лечения. Рандомизация должна быть произведена в течение 24 часов с момента начала оротрахеальной интубации и инфузии препарата в течение 4 часов после рандомизации.

Исследование будет проводиться в соответствии с действующей Хельсинкской декларацией и стандартами надлежащей клинической практики. Скрининг пациентов начнется только после одобрения этическим комитетом (EC) в центрах испытаний. Никакое отклонение от протокола не будет реализовано без предварительного рассмотрения и одобрения ИК.

Исследуемое лечение Ang-(1-7) представляет собой лиофилизированный состав для внутривенного введения, содержащий 0,5 мг/ампулу, и будет вводиться пациентам через специальный центральный венозный катетер в начальной дозе 0,1 мкг/кг/ч (эквивалентно 2,5 мкг /кг/день). После первого часа инфузии, если среднее артериальное давление не снижается (снижение более чем на 30% или необходимо увеличить вазопрессоры ≥ 50% от начальной дозы для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм рт. ст.), скорость инфузии будет увеличена до 0,2 мкг/сут. кг/ч (эквивалентно 5 мкг/кг/день). Инфузию продолжают до 48 часов, а затем прекращают. С этой целью предварительно упакованный раствор вещества будет разбавлен в 1000 мл 0,9% NaCl, а затем введен инфузионным насосом с соответствующей скоростью. Вещество-плацебо, состоящее только из носителя, также будет вводиться внутривенно с использованием той же процедуры, что и для вещества, содержащего активное начало.

Ведение пациента Ведение любого сопутствующего заболевания остается на усмотрение лечащего врача; всем пациентам рекомендуется использование международных руководств по мониторингу и адекватным терапевтическим вмешательствам.

В частности, вентиляция легких у пациентов должна управляться в соответствии с консенсусом ATS/ESICM/SCCM 2017 г. по вентиляции у пациентов с ОРДС, который предполагает вентиляцию с низким дыхательным объемом (4-8 мл/кг прогнозируемой массы тела), связанную с низким давлением плато.

Процедура отлучения Что касается отлучения от ИВЛ, то для стандартизации и уменьшения погрешности мы будем соблюдать следующие процедуры, основанные на сетевом протоколе ARDS (ARDSnet).

Каждый день зарегистрированные пациенты будут оцениваться медицинским персоналом по следующим критериям отлучения от груди:

1. FiO2 ≤ 0,40 и ПДКВ ≤ 8 см вод. ст. ИЛИ FiO2 < 0,50 и ПДКВ < 5 см вод. ст.
2. ПДКВ и FiO2 ≤ значений предыдущего дня.
3. Нет нервно-мышечных блокаторов
4. У пациента приемлемые усилия спонтанного дыхания (для определения усилия вдоха допускается снижение частоты дыхания на аппарате ИВЛ до 50% на 5 мин)
5. Систолическое АД ≥ 90 мм рт.ст.

Если все вышеуказанные условия будут соблюдены, медицинский персонал начнет тест спонтанного дыхания (СТД) на срок до 120 минут, используя один из следующих методов и поддерживая: FiO2 ≤ 0,5:

1. Т-образная трубка
2. Вентиляция с поддержкой давлением ≤ 5 см H2O с ПДКВ ≤ 5 см H2O
3. СРАР с ПДКВ ≤ 5 см вод. ст.
4. Маска с трахеальным воротником

Для проверки переносимости таких мер медицинский персонал будет оценивать следующие цели в течение как минимум 30-120 минут:

1. SpO2 ≥ 90% и/или PaO2 ≥ 60 мм рт.ст.
2. Средний спонтанный дыхательный объем ≥ 4 мл/кг массы тела (если измерено)
3. Частота дыхания ≤ 35/мин
4. рН ≥ 7,30 (если измерено)

5. Нет дыхательной недостаточности (определяется как 2 или более из следующих признаков):

   1. Частота сердечных сокращений ≥ 120 % от частоты (≤ 5 мин при > 120 % может быть допустима)
   2. Выраженное использование вспомогательных мышц
   3. Брюшной парадокс
   4. потоотделение
   5. Выраженная субъективная одышка

Если все эти цели будут достигнуты, медицинский персонал рассмотрит возможность экстубации, в противном случае пациенту будет назначено лечение до отлучения от груди.

Сбор данных Сбор данных при поступлении будет включать: демографические характеристики, сопутствующие заболевания, включая прием антигипертензивных препаратов, источник госпитализации, первичный и вторичный диагноз, задержку с момента появления симптомов, показатель APACHE II (наихудшие значения в течение первых 24 часов), показатель SOFA. при поступлении, результаты рентгенографии грудной клетки и КТ грудной клетки, если таковые имеются, кривая ЭКГ, PaO2/FiO2 при поступлении. Ежедневный сбор данных во время пребывания в отделении интенсивной терапии будет включать: непрерывный гемодинамический мониторинг, включая инвазивный мониторинг артериального давления и непрерывную ЭКГ; SaO2 и PaO2/FiO2 каждые 2 часа; образцы крови, включая Hb, глюкозу и некоторые другие химические показатели, будут собираться не реже одного раза в день в 8 часов утра (или первое значение дня); вентиляционные параметры и анализ артериального газа также будут собираться каждые шесть часов; оценка SOFA; наличие любой другой задокументированной инфекции (место, возбудитель, лечение); наличие септического шока; суточный диурез и суточная инфузия общей жидкости, анализ мочи, включая основные электролиты (натрий, калий, хлорид, кальций) и осмолярность каждое утро. Возникновение серьезных нежелательных явлений (см. соответствующий абзац в тексте). Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, продолжительность ИВЛ, потребность в трахеостомии. В случае смерти будут зарегистрированы причины прекращения лечения. Все данные будут записываться с использованием специальных форм CRF, разделенных на основной раздел и ежедневный раздел, и будут загружаться в централизованную защищенную веб-базу данных.

Статистический анализ

Первая фаза (Фаза IIb) = 15 против 15 пациентов Вторая фаза (Фаза III) = ожидаемое 30 против 30 пациентов в целом (пересчет размера выборки после включения 15 против 15 пациентов)

Первичным результатом этого исследования является количество дней без ИВЛ на 28-й день.

Учитывая ожидаемую медиану продолжительности ИВЛ у пациентов с дыхательной недостаточностью, связанной с COVID-19, в 14 дней, чтобы обеспечить абсолютное снижение на 22,5% с альфа-ошибкой 0,05 и обеспечить мощность для обнаружения эффекта 80% и показатель отсева 3%, 60 пациентов должны быть включены в первичный анализ, по 30 в каждой группе.

Предварительно запланированный стратифицированный групповой анализ будет выполнен для следующей группы пациентов:

1. Гипертония в анамнезе по сравнению с отсутствием гипертонии в анамнезе
2. Лечение препаратами ACEi, ARB или DRI по сравнению с отсутствием лечения
3. Возраст (
4. Значения PaO2/FiO2 при рандомизации (
5. Подтвержденный против сильно подозреваемого COVID-19

Управление безопасностью данных Членами Комитета по мониторингу безопасности данных (DSMC) являются лица, не имеющие конфликта интересов в отношении данного протокола; DSMC проанализирует безопасность исследования, и их членство в DSMC будет действовать на протяжении всего этого клинического испытания. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут регистрироваться на участвующем сайте в конкретной CRF, и их возникновение будет отслеживаться DSMC при различных промежуточных анализах. Для каждого промежуточного анализа будет проводиться официальное совещание для рассмотрения данных, связанных с первичным исходом, выводами о безопасности, а также качеством проведения испытания. Чтобы повысить целостность исследования, DSMC будет иметь доступ к различным результатам, агрегированным по группам лечения, и не будет знать о назначении лечения (группы будут кодироваться как A и B). Отчет, включающий данные о найме и исходных характеристиках, а также объединенные данные о нарушениях приемлемости, будет готовиться статистиком для каждого совещания DSMC. Только независимый статистик будет иметь доступ ко всей базе данных. Затем будет подготовлен закрытый отчет, чтобы обеспечить конфиденциальное обсуждение клинических данных, и DSMC должен подготовить протокол своих заседаний со списком рекомендаций для руководящего комитета (продолжить, провести или прекратить испытание). Если рекомендация состоит в том, чтобы прекратить исследование, окончательное решение будет принято после анализа всех пациентов, включенных в это время (включая пациентов, рандомизированных после сбора данных для совещания DSMC). Руководящий комитет будет нести ответственность за принятие решения о продолжении, проведении или остановке испытания на основе рекомендаций DSMC. DSMC будет уведомлен обо всех изменениях в протоколе или поведении исследования.

Данные организации будут записаны лечащим врачом или обученной медсестрой-исследователем с использованием предварительно распечатанной CRF. Все данные будут периодически вноситься обученным персоналом в центральную базу данных в Интернете. Координатор исследования свяжется каждый раз, когда пациента включают в местный PI, чтобы обеспечить сбор данных и отчетность, а также завершение последующего наблюдения за пациентом или досрочное прекращение протокола исследования. Индивидуальные данные, предоставленные участвующим отделением интенсивной терапии, в первую очередь являются собственностью отделения интенсивной терапии, сгенерировавшего данные. Все следователи имеют право каждый раз получать доступ к своим данным.

Главные исследователи исследования несут ответственность за выполнение периодических и выборочных контрольных посещений для наблюдения за ходом клинического исследования. Заполненные CRF будут проверены на предмет полноты, соответствия плану расследования, а также надлежащего использования устройства и подотчетности. Формы отчетов о случаях будут загружены на веб-сайт с помощью независимого статистика, который будет контролировать ввод данных и управление качеством данных. Данные о безопасности будут предоставляться в DMSC через регулярные промежутки времени. Руководящий комитет рассмотрит вопросы целостности, безопасности и риска/пользы исследования после включения 25 пациентов. Количество таких обзоров может увеличиться в соответствии с отчетом о соответствующих проблемах безопасности. Независимый анализ серьезных нежелательных явлений будет проводиться и приниматься решения, если этого требует частота или характер серьезных нежелательных явлений.