Angiotensin-(1,7)-behandling i COVID-19: ATCO-prøven (ATCO)

Begrunnelse for studien Den cellulære inngangen til SARS-CoV-2 kan resultere i en funksjonell reduksjon av ACE2-aktivitet, og dette kan føre til økt aktivitet av Ang II/AT1-aksen og reduserte nivåer av Ang-(1-7)/MasR uttrykk som kan bidra til alvorlighetsgraden av sykdommen. Administrering av Ang-(1-7) kan gjenopprette denne likevekten, og bidra til å redusere lungebetennelse og dermed redusere symptomene på sykdommen.

Kvalifiserte pasienter og pårørende (når det er mulig) bør informeres om begrunnelsen og målene for studien og potensielle risikoer ved medikamentinfusjon. Lokale etiske regler bør følges ellers. På grunn av kvalifikasjonskriteriene og hasteinnstillingen, kan et forsinket skriftlig samtykke innhentes etter randomisering fra pårørende og/eller pasienten (dvs. etter utskrivning av intensivavdelingen).

Randomisering vil bli utført ved bruk av forseglede konvolutter i forholdet 1:1 inkludert informasjon om behandlingsoppdrag og et femsifret nummer, som vil være åpent av den ansvarlige for legemiddelforfatningen. Hvert hetteglass eller sprøyte vil deretter bli merket med det tilfeldig tildelte nummeret det vil bli tildelt pleiepersonellet. Legene og sykepleierne som administrerte legemidlene, samt lokale etterforskere og forskningspersonell som samlet inn data, var uvitende om behandlingsoppdragene. Randomisering bør skje innen 24 timer siden orotrakeal intubasjon og legemiddelinfusjon startet innen 4 timer etter randomisering.

Utprøvingen vil bli utført i samsvar med den gjeldende Helsingfors-erklæringen og standarden for god klinisk praksis. Screening av pasienter vil først starte etter godkjenning av de etiske komiteene (EC) på prøvestedene. Ingen avvik fra protokollen vil bli implementert uten forutgående gjennomgang og godkjenning av ECs.

Studiebehandling Ang-(1-7) er en prekonstituert intravenøs lyofilisert formulering som inneholder 0,5 mg/ampulle og vil bli administrert til pasienter via en dedikert sentral venøs linje ved startdosen på 0,1 mcg/kg/t (tilsvarer 2,5 mcg) /Kg/dag). Etter den første timen med infusjon, hvis ingen reduksjon i gjennomsnittlig arterielt trykk (reduksjon over 30 % eller behov for å øke vasopressorer ≥ 50 % av en startdose for å opprettholde en MAP ≥ 65 mmHg), vil infusjonshastigheten økes til 0,2 mcg/ Kg/t (tilsvarer 5 mcg/kg/dag). Infusjonen vil fortsette i opptil 48 timer og deretter stoppes. For dette formål vil substansoppløsningen, ferdigpakket, fortynnes i 1000 ml NaCl 0,9 % og deretter infunderes med en infusjonspumpe med tilsvarende hastighet. Placebosubstansen, som består av bæreren alene, vil også administreres intravenøst ​​ved å bruke samme prosedyre som for substansen som inneholder det aktive stoffet.

Pasientbehandling Behandling av underliggende komorbiditet vil være etter skjønn av behandlende lege; bruk av internasjonale retningslinjer for overvåking og adekvate terapeutiske intervensjoner anbefales hos alle pasienter.

Spesielt bør pasientens ventilasjon styres i henhold til ATS/ESICM/SCCM 2017 konsensus for ventilasjon hos ARDS-pasienter som antyder lavt tidalvolumventilasjon (4-8 mL/Kg spådd kroppsvekt) assosiert med lavt platåtrykk (

Avvenningsprosedyre Når det gjelder avvenning fra mekanisk ventilasjon, vil vi for å standardisere og redusere skjevhet følge følgende prosedyrer basert på ARDS Network protocol (ARDSnet).

Hver dag vil de påmeldte pasientene bli vurdert av det medisinske personalet for følgende avvenningskriterier:

1. FiO2 ≤ 0,40 og PEEP ≤ 8 cmH2O ELLER FiO2 < 0,50 og PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP og FiO2 ≤ verdier fra forrige dag.
3. Ingen nevromuskulære blokkerende midler
4. Pasienten har akseptable spontane pusteinnsats (det vil være tillatt å redusere respirasjonsfrekvensen på respiratoren med opptil 50 % i 5 minutter for å oppdage inspiratorisk innsats)
5. Systolisk BP ≥ 90 mmHg

Hvis alle vilkårene ovenfor er oppfylt, vil medisinsk personell starte en spontan pustetest (SBT) i opptil 120 minutter ved å bruke en av følgende metoder og opprettholde en: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-stykke rør
2. Trykkstøtteventilasjon ≤ 5 cmH2O med PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP med PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Trakeal krage maske

For å teste toleransen ved slike tiltak vil det medisinske personalet evaluere følgende mål i minimum 30 minutter opp til 120 minutter:

1. SpO2 ≥ 90 % og/eller PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Gjennomsnittlig spontant tidalvolum ≥ 4 ml/kg PBW (hvis målt)
3. Respirasjonsfrekvens ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (hvis målt)

5. Ingen pustebesvær (definert som 2 eller flere av følgende):

   1. Hjertefrekvens ≥ 120 % av frekvensen (≤ 5 min ved > 120 % kan tolereres)
   2. Markert bruk av tilbehørsmuskler
   3. Abdominalt paradoks
   4. Diaforese
   5. Markert subjektiv dyspné

Hvis alle disse målene vil bli oppfylt, vil det medisinske personalet vurdere ekstubering, ellers vil pasienten bli behandlet med innstillingene før avvenning.

Datainnsamling Datainnsamling ved innleggelse vil inkludere: demografiske karakteristika, komorbiditeter, inkludert bruk av antihypertensive medisiner, innleggelseskilde, primær- og sekundærdiagnose, forsinkelse siden symptomene begynner, APACHE II-score (de dårligste verdiene innen de første 24 timene), SOFA-score ved innleggelse, røntgen- og thorax-CT-skanningsresultater hvis tilgjengelig, EKG-spor, PaO2/FiO2 ved innleggelse. Daglig datainnsamling under ICU-opphold vil omfatte: kontinuerlig hemodynamisk overvåking, inkludert invasiv arterielt trykkovervåking og kontinuerlig EKG; SaO2 og PaO2/FiO2 hver 2. time; blodprøver inkludert Hb, glukose og flere andre kjemiske variabler vil bli samlet inn minst én gang om dagen kl. 08.00 (eller dagens første verdi); Ventilasjonsparametere og arteriell gassanalyse vil også bli samlet inn hver sjette time; SOFA score; tilstedeværelse av annen dokumentert infeksjon (sted, patogen, behandling); tilstedeværelse av septisk sjokk; daglig diurese og daglig total væskeinfusjon, urinanalyse inkludert hovedelektrolytter (natrium, kalium, klorid, kalsium) og osmolaritet hver morgen. Forekomsten av alvorlige uønskede hendelser (se spesifikke avsnitt i teksten). Varighet av ICU-opphold, varighet av mekanisk ventilasjon, behov for trakeostomi. Ved dødsfall vil årsaker for tilbaketrekking av omsorgen bli registrert. Alle data vil bli registrert ved hjelp av de spesifikke CRF-skjemaene, delt inn i en kjerneseksjon og en daglig seksjon og vil bli lastet opp til en nettsentralisert beskyttet database.

Statistisk analyse

Første fase (fase IIb) = 15 vs 15 pasienter Andre fase (fase III) = forventet 30 vs 30 pasienter totalt (reberegning av prøvestørrelse etter 15 vs. 15 pasienter inkludert)

Det primære resultatet av denne studien er antall respiratorfrie dager på dag 28.

Tatt i betraktning en forventet median varighet av mekanisk ventilasjon hos COVID-19-relaterte pasienter med respirasjonssvikt på 14 dager, for å gi en absolutt reduksjon på 22,5 % med en alfafeil på 0,05 og for å gi en kraft til å oppdage effekten på 80 % og en frafallsprosent på 3 %, må 60 pasienter inkluderes i primæranalysen, 30 i hver gruppe.

Forhåndsplanlagt Stratifisert gruppeanalyse vil bli utført for følgende gruppe pasienter:

1. Historie med hypertensjon vs. ingen historie med hypertensjon
2. Behandling med ACEi, ARB eller DRI medikamenter vs ingen behandling
3. Alder (
4. PaO2/FiO2-verdier ved randomisering (
5. Bekreftet kontra sterkt mistenkt COVID-19

Datasikkerhetsledelse Medlemmer av Data Safety Monitoring Committee (DSMC) er individer fri for interessekonflikter for denne protokollen; DSMC vil analysere sikkerheten til studien, og deres medlemskap i DSMC vil være for varigheten av denne kliniske studien. Alvorlige uønskede hendelser (SAE) vil bli registrert på det deltakende stedet på den spesifikke CRF, og deres forekomst vil bli overvåket av DSMC ved de forskjellige interimanalysene. Det vil bli holdt et formelt møte for hver interimsanalyse for å gjennomgå dataene knyttet til det primære resultatet, sikkerhetsfunnene samt kvaliteten på gjennomføringen av forsøket. For å forbedre integriteten til studien, vil DSMC ha tilgang til de forskjellige resultatene samlet etter behandlingsgruppe og forbli uvitende om behandlingstildelingen (gruppene vil bli kodet som A og B). En rapport som inkluderer data om rekruttering og grunnlinjekarakteristikker og sammenslåtte data om brudd på kvalifikasjonen vil bli utarbeidet av statistikeren for hvert DSMC-møte. Kun den uavhengige statistikeren vil ha tilgang til hele databasen. En lukket rapport vil deretter bli utarbeidet for å tillate konfidensiell diskusjon av kliniske data, og DSMC må utarbeide referater fra sine møter, med en liste over anbefalinger for styringskomiteen (for å fortsette, for å avholde eller å avslutte forsøket). Dersom anbefalingen er å stoppe studien, vil en endelig avgjørelse bli tatt etter analysen av alle pasienter som er inkludert på det tidspunktet (inkludert pasienter randomisert etter datainnsamling til DSMC-møtet). Styringskomiteen vil være ansvarlig for å avgjøre om prøven skal fortsette, avholdes eller stoppes basert på DSMC-anbefalinger. DSMC vil bli varslet om alle endringer i prøveprotokollen eller oppførselen.

Organisasjonsdata vil bli registrert ved bruk av forhåndstrykt CRF av den behandlende legen eller en utdannet forskningssykepleier. Alle data vil periodisk bli introdusert av opplært personell i den sentrale nettbaserte databasen. Studiekoordinatoren vil kontakte den lokale PI hver gang en pasient inkluderes for å sikre datainnsamling og rapportering samt fullføring av pasientoppfølging eller ved for tidlig avslutning av studieprotokollen. De individuelle dataene levert av en deltakende intensivavdeling er primært eiendommen til intensivavdelingen som genererte dataene. Alle etterforskere har rett til tilgang til dataene deres hver gang.

Hovedetterforskerne av studien har ansvaret for å utføre periodiske besøk og stikkprøver for å overvåke fremdriften til den kliniske studien. Fullførte CRF-er vil bli gjennomgått for fullstendighet, samsvar med undersøkelsesplan og riktig bruk av utstyr og ansvarlighet. Saksrapportskjemaer vil bli lastet opp på en nettside ved hjelp av en uavhengig statistiker, som vil bli overvåket med dataregistrering og datakvalitetsstyring. Data om sikkerhet vil bli gitt til DMSC med jevne tidsintervaller. Styringskomiteen vil vurdere studiens integritet, sikkerhet og risiko/nytte-spørsmål etter 25 inkluderte pasienter. Frekvensen av disse vurderingene kan øke i henhold til rapporten om relevante sikkerhetsproblemer. Uavhengige analyser av alvorlige uønskede hendelser vil bli utført og bedømt dersom hyppigheten eller arten av alvorlige uønskede hendelser tilsier det.