Léčba angiotenzinem-(1,7) u COVID-19: ATCO Trial (ATCO)

Odůvodnění studie Buněčný vstup SARS-CoV-2 může vést k funkčnímu snížení aktivity ACE2, což by mohlo vést ke zvýšené aktivitě osy Ang II/AT1 a snížení hladin Ang-(1-7)/MasR výraz, který by mohl přispět k závažnosti onemocnění. Podávání Ang-(1-7) by mohlo obnovit tuto rovnováhu, přispět ke snížení plicního zánětu, tedy ke snížení symptomů onemocnění.

Způsobilí pacienti a nejbližší příbuzní (kdykoli je to možné) by měli být informováni o zdůvodnění a cílech studie a potenciálních rizicích infuze léku. Jinak by se měly dodržovat místní etické předpisy. Vzhledem ke kritériím vhodnosti a nastavení naléhavosti lze po randomizaci získat opožděný písemný souhlas od nejbližšího příbuzného a/nebo pacienta (tj. po propuštění z JIP).

Randomizace bude provedena pomocí zalepených obálek v poměru 1:1 včetně informace o přidělení léčby a pětimístného čísla, které otevře osoba odpovědná za konstituci léku. Každá lahvička nebo injekční stříkačka bude poté označena náhodně přiděleným číslem, které bude přiděleno ošetřujícímu personálu. Lékaři a sestry podávající léky, stejně jako místní vyšetřovatelé a výzkumní pracovníci, kteří shromažďovali data, nevěděli o léčebných úkolech. Randomizace by měla proběhnout do 24 hodin od zahájení orotracheální intubace a infuze léku do 4 hodin od randomizace.

Zkouška bude provedena v souladu se současnou Helsinskou deklarací a standardem správné klinické praxe. Screening pacientů bude zahájen až po schválení etickými komisemi (EK) v místech hodnocení. Žádná odchylka od protokolu nebude provedena bez předchozího přezkoumání a schválení EK.

Léčba studie Ang-(1-7) je prekonstituční intravenózní lyofilizovaná formulace obsahující 0,5 mg/ampule a bude podávána pacientům prostřednictvím vyhrazené centrální žilní linky v počáteční dávce 0,1 mcg/kg/h (ekvivalent 2,5 mcg /kg/den). Pokud po první hodině infuze nedojde k poklesu středního arteriálního tlaku (pokles vyšší než 30 % nebo je potřeba zvýšit vazopresory ≥ 50 % počáteční dávky k udržení MAP ≥ 65 mmHg), rychlost infuze se zvýší na 0,2 mcg/ Kg/h (ekvivalent 5 mcg/kg/den). Infuze bude pokračovat po dobu až 48 hodin a poté se zastaví. Za tímto účelem bude předem zabalený roztok látky zředěn v 1000 ml 0,9% NaCl a poté infuzí infuzní pumpou odpovídající rychlostí. Látka placeba, tvořená samotným vehikulem, bude také podávána intravenózně za použití stejného postupu jako pro látku obsahující aktivní látku.

Léčba pacienta Léčba jakékoli základní komorbidity bude na uvážení ošetřujících lékařů; u všech pacientů se doporučuje použití mezinárodních směrnic pro monitorování a adekvátní terapeutické intervence.

Zejména ventilace pacientů by měla být řízena podle konsenzu ATS/ESICM/SCCM 2017 pro ventilaci u pacientů s ARDS, která naznačuje ventilaci s nízkým dechovým objemem (4-8 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti) spojenou s nízkým tlakem v plató (

Postup při odvykání Pokud jde o odvykání od mechanické ventilace, za účelem standardizace a snížení zkreslení budeme dodržovat následující postupy založené na protokolu ARDS Network (ARDSnet).

Každý den budou zařazení pacienti hodnoceni zdravotnickým personálem podle následujících kritérií pro odstavení:

1. FiO2 ≤ 0,40 a PEEP ≤ 8 cmH2O NEBO FiO2 < 0,50 a PEEP < 5 cmH2O
2. PEEP a FiO2 ≤ hodnoty předchozího dne.
3. Žádné neuromuskulární blokátory
4. Pacient má přijatelné spontánní dechové úsilí (Bude mu povoleno snížit dechovou frekvenci na ventilátoru až o 50 % po dobu 5 minut, aby se zjistilo inspirační úsilí)
5. Systolický TK ≥ 90 mmHg

Pokud budou splněny všechny výše uvedené podmínky, zdravotnický personál zahájí spontánní dechový test (SBT) po dobu až 120 minut za použití jedné z následujících metod a při zachování a: FiO2 ≤ 0,5:

1. T-kus Trubka
2. Ventilace s tlakovou podporou ≤ 5 cmH2O s PEEP ≤ 5 cmH2O
3. CPAP s PEEP ≤ 5 cmH2O
4. Maska Tracheal Collar

Pro testování tolerance u takových opatření bude zdravotnický personál po dobu minimálně 30 minut až 120 minut hodnotit následující cíle:

1. SpO2 ≥ 90 % a/nebo PaO2 ≥ 60 mm Hg
2. Průměrný spontánní dechový objem ≥ 4 ml/kg PBW (pokud je měřen)
3. Respirační frekvence ≤ 35 / min
4. pH ≥ 7,30 (pokud je naměřeno)

5. Žádné respirační potíže (definované jako 2 nebo více z následujících):

   1. Srdeční frekvence ≥ 120 % frekvence (může být tolerována ≤ 5 minut při > 120 %)
   2. Výrazné použití pomocných svalů
   3. Břišní paradox
   4. Diaforéza
   5. Výrazná subjektivní dušnost

Pokud budou všechny tyto cíle splněny, zdravotnický personál zváží extubaci, v opačném případě bude pacient léčen v nastavení před odstavením.

Sběr dat Sběr dat při přijetí bude zahrnovat: demografické charakteristiky, komorbidity, včetně užívání antihypertenziv, zdroj přijetí, primární a sekundární diagnózu, zpoždění od začátku symptomů, skóre APACHE II (nejhorší hodnoty během prvních 24 hodin), skóre SOFA při přijetí, výsledky RTG hrudníku a CT hrudníku, pokud je k dispozici, záznam EKG, PaO2/FiO2 při přijetí. Denní sběr dat během pobytu na JIP bude zahrnovat: kontinuální hemodynamické monitorování, včetně invazivního monitorování arteriálního tlaku a kontinuálního EKG; SaO2 a PaO2/FiO2 každé 2 hodiny; vzorky krve včetně Hb, glukózy a několika dalších chemických proměnných budou odebírány alespoň jednou denně v 8:00 (nebo první hodnota dne); každých šest hodin budou shromažďovány také ventilační parametry a analýza arteriálních plynů; skóre SOFA; přítomnost jakékoli jiné dokumentované infekce (místo, patogen, léčba); přítomnost septického šoku; denní diuréza a denní infuze celkových tekutin, analýza moči včetně hlavních elektrolytů (sodík, draslík, chlorid, vápník) a osmolarity každé ráno. Výskyt závažných nežádoucích příhod (viz konkrétní odstavec v textu). Délka pobytu na JIP, délka umělé ventilace, potřeba tracheostomie. V případě úmrtí budou zaznamenány důvody odebrání péče. Všechna data budou zaznamenávána pomocí specifických formulářů CRF, rozdělených na základní část a denní část a budou nahrána do webové centralizované chráněné databáze.

Statistická analýza

První fáze (fáze IIb) = 15 vs. 15 pacientů Druhá fáze (fáze III) = očekávaných 30 vs. 30 pacientů celkem (přepočet velikosti vzorku po 15 vs. 15 pacientů včetně)

Primárním výsledkem této studie je počet dní bez ventilátoru v den 28.

Vezmeme-li v úvahu očekávanou střední dobu trvání mechanické ventilace u pacientů s respirační insuficiencí související s COVID-19 14 dní, poskytnout absolutní snížení o 22,5 % s chybou alfa 0,05 a poskytnout schopnost detekovat účinek 80 % a 3 %, bude nutné do primární analýzy zahrnout 60 pacientů, 30 v každé skupině.

Předem plánovaná stratifikovaná skupinová analýza bude provedena pro následující skupinu pacientů:

1. Hypertenze v anamnéze vs. bez anamnézy hypertenze
2. Léčba léky ACEi, ARB nebo DRI vs žádná léčba
3. Věk (
4. hodnoty PaO2/FiO2 při randomizaci (
5. Potvrzené versus vysoce podezřelé COVID-19

Řízení bezpečnosti dat Členy Výboru pro monitorování bezpečnosti dat (DSMC) jsou jednotlivci, kteří nejsou v souvislosti s tímto protokolem ve střetu zájmů; DSMC bude analyzovat bezpečnost studie a jejich členství v DSMC bude po dobu trvání této klinické studie. Závažné nežádoucí příhody (SAE) budou zaznamenány v zúčastněném místě na specifickém CRF a jejich výskyt bude monitorován DSMC při různých průběžných analýzách. Pro každou průběžnou analýzu se bude konat formální schůzka, na které se přezkoumají údaje související s primárním výsledkem, bezpečnostními zjištěními a také kvalitou provedení studie. Pro posílení integrity studie bude mít DSMC přístup k různým výsledkům agregovaným podle léčené skupiny a nebude si vědom přiřazení léčby (skupiny budou kódovány jako A a B). Pro každé zasedání DSMC vypracuje statistik zprávu obsahující údaje o náboru a základních charakteristikách a shromážděné údaje o porušení způsobilosti. Do celé databáze bude mít přístup pouze nezávislý statistik. Poté bude připravena uzavřená zpráva, která umožní důvěrnou diskusi o klinických údajích, a DSMC musí připravit zápisy ze svých jednání se seznamem doporučení pro Řídící výbor (pokračování, konání nebo ukončení studie). Pokud je doporučením zastavit studii, bude konečné rozhodnutí učiněno po analýze všech pacientů zařazených v daném okamžiku (včetně pacientů randomizovaných po sběru dat pro setkání DSMC). Řídící výbor bude odpovědný za rozhodnutí o pokračování, zastavení nebo zastavení pokusu na základě doporučení DSMC. DSMC bude informováno o všech změnách zkušebního protokolu nebo chování.

Organizační údaje budou zaznamenávány pomocí předtištěného CRF ošetřujícím lékařem nebo vyškolenou výzkumnou sestrou. Všechna data budou pravidelně vkládána vyškoleným personálem do centrální webové databáze. Koordinátor studie bude při každém zařazení pacienta kontaktovat místního PI, aby zajistil sběr dat a hlášení, jakož i dokončení sledování pacienta nebo předčasné ukončení protokolu studie. Jednotlivá data poskytnutá zúčastněnou JIP jsou primárně majetkem JIP, která data generovala. Všichni vyšetřovatelé mají vždy právo na přístup ke svým údajům.

Hlavní zkoušející studie mají odpovědnost za provádění pravidelných a namátkových kontrolních návštěv za účelem sledování postupu klinické studie. Vyplněné CRF budou zkontrolovány z hlediska úplnosti, souladu s plánem vyšetřování a vhodného použití zařízení a odpovědnosti. Formuláře kazuistik budou nahrány na webové stránky s pomocí nezávislého statistika, který bude dohlížet na zadávání dat a řízení kvality dat. Údaje o bezpečnosti budou DMSC poskytovány v pravidelných časových intervalech. Řídící výbor posoudí integritu studie, bezpečnost a otázky rizika/přínosu po 25 zařazených pacientech. Četnost těchto kontrol by se mohla zvýšit podle zprávy o relevantních bezpečnostních problémech. Nezávislé analýzy závažných nežádoucích příhod budou provedeny a posouzeny, pokud to frekvence nebo povaha závažných nežádoucích příhod vyžaduje.