COVID-19의 안지오텐신-(1,7) 치료: ATCO 시험 (ATCO)

연구의 근거 SARS-CoV-2의 세포 진입은 ACE2 활동의 기능적 감소를 초래할 수 있으며 이는 Ang II/AT1 축의 활동 증가 및 Ang-(1-7)/MasR 수준 감소로 이어질 수 있습니다. 질병의 중증도에 기여할 수 있는 표현. Ang-(1-7)의 투여는 이 평형을 재확립하여 폐 염증 감소에 기여하여 질병의 증상을 감소시킬 수 있습니다.

적격 환자와 친척(가능할 때마다)은 연구의 근거와 목적 및 약물 주입의 잠재적 위험에 대해 알려야 합니다. 그렇지 않으면 현지 윤리 규정을 따라야 합니다. 적격성 기준 및 긴급성 설정으로 인해 가장 가까운 친척 및/또는 환자로부터 무작위 추출 후(즉, ICU 퇴원 후) 지연된 서면 동의를 얻을 수 있습니다.

무작위배정은 치료배정 정보와 5자리 숫자가 포함된 1:1의 비율로 밀봉된 봉투를 사용하여 이루어지며, 약물구성 책임자가 개봉한다. 그런 다음 각 바이알 또는 주사기에 간호사에게 할당될 무작위로 할당된 번호가 표시됩니다. 약물을 투여하는 의사와 간호사, 데이터를 수집하는 현지 조사원 및 연구 인력은 치료 할당을 알지 못했습니다. 무작위화는 무작위화 후 4시간 이내에 구강 기관 삽관 및 약물 주입을 시작한 후 24시간 이내에 이루어져야 합니다.

시험은 현재 헬싱키 선언과 우수한 임상 관행의 기준을 준수하여 수행됩니다. 환자 선별은 임상 시험 장소에서 윤리 위원회(EC)의 승인 후에만 시작됩니다. EC의 사전 검토 및 승인 없이 프로토콜의 편차는 구현되지 않습니다.

연구 치료제 Ang-(1-7)은 0.5mg/앰플을 함유하는 사전 구성 정맥내 동결건조 제제이며 전용 중앙 정맥 라인을 통해 환자에게 초기 용량 0.1mcg/Kg/h(2.5mcg에 해당)로 투여됩니다. /kg/일). 주입 첫 1시간 후, 평균 동맥압이 감소하지 않으면(30% 이상 감소하거나 MAP ≥ 65mmHg를 유지하기 위해 초기 용량의 ≥ 50% 승압제를 증가시켜야 함) 주입 속도는 0.2mcg/로 증가합니다. Kg/h(5mcg/Kg/일에 해당). 주입은 최대 48시간 동안 계속된 다음 중단됩니다. 이를 위해 미리 포장된 물질 용액을 NaCl 0.9% 1000ml에 희석한 다음 주입 펌프를 사용하여 해당 속도로 주입합니다. 비히클로 단독으로 구성된 위약 물질도 활성 성분을 함유하는 물질에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 정맥내 투여될 것이다.

환자 관리 기본 동반 질환의 관리는 주치의의 재량에 따릅니다. 모니터링을 위한 국제 지침의 사용과 적절한 치료 개입이 모든 환자에게 권장됩니다.

특히, ARDS 환자의 환기에 대한 ATS/ESICM/SCCM 2017 컨센서스에 따라 환자 환기를 관리해야 하는데, 이는 낮은 고원기압과 관련된 낮은 일회 호흡량 환기(예상 체중 4-8mL/Kg)를 시사합니다.

Weaning 절차 기계 환기로 인한 이유식과 관련하여 편향을 표준화하고 줄이기 위해 ARDS 네트워크 프로토콜(ARDSnet)을 기반으로 다음 절차를 준수합니다.

등록된 환자는 매일 다음 이유 기준에 대해 의료진에 의해 평가됩니다.

1. FiO2 ≤ 0.40 및 PEEP ≤ 8cmH2O 또는 FiO2 < 0.50 및 PEEP < 5cmH2O
2. PEEP 및 FiO2 ≤ 전날 값.
3. 신경근 차단제 없음
4. 환자가 허용할 수 있는 자발 호흡 노력을 합니다(흡기 노력을 감지하기 위해 인공호흡기의 호흡률을 5분 동안 최대 50%까지 감소시킬 수 있습니다).
5. 수축기 혈압 ≥ 90mmHg

위의 모든 조건이 충족되면 의료진은 FiO2 ≤ 0.5를 유지하면서 다음 방법 중 하나를 사용하여 최대 120분 동안 자발 호흡 검사(SBT)를 시작합니다.

1. T-피스 튜브
2. 압력 지원 환기 ≤ 5cmH2O(PEEP 포함) ≤ 5cmH2O
3. PEEP가 5cmH2O 이하인 CPAP
4. 기관 칼라 마스크

이러한 조치의 내성을 테스트하기 위해 의료진은 최소 30분에서 최대 120분 동안 다음 목표를 평가합니다.

1. SpO2 ≥ 90% 및/또는 PaO2 ≥ 60mmHg
2. 평균 자발 일회 호흡량 ≥ 4 ml/kg PBW(측정된 경우)
3. 호흡수 ≤ 35/분
4. pH ≥ 7.30(측정된 경우)

5. 호흡 곤란 없음(다음 중 2개 이상으로 정의됨):

   1. 심박수 ≥ 심박수의 120%(> 120%에서 ≤ 5분은 견딜 수 있음)
   2. 보조 근육의 현저한 사용
   3. 복부 역설
   4. 발한
   5. 현저한 주관적 호흡곤란

이러한 목표가 모두 충족되면 의료진은 발관을 고려할 것이며, 그렇지 않으면 환자는 이유 전 설정으로 치료를 받게 됩니다.

데이터 수집 입원 시 데이터 수집에는 인구통계학적 특성, 항고혈압제 사용을 포함한 합병증, 입원 출처, 1차 및 2차 진단, 증상이 시작된 후 지연, APACHE II 점수(처음 24시간 내 최악의 값), SOFA 점수가 포함됩니다. 입원 시 흉부 X선 및 흉부 CT 스캔 결과(가능한 경우), EKG 추적, PaO2/FiO2 입원 시. ICU 체류 중 일일 데이터 수집에는 다음이 포함됩니다. 침습성 동맥압 모니터링 및 지속적인 EKG를 포함한 지속적인 혈역학 모니터링 2시간마다 SaO2 및 PaO2/FiO2; Hb, 포도당 및 기타 여러 화학적 변수를 포함한 혈액 샘플은 적어도 하루에 한 번 오전 8시(또는 그날의 첫 번째 값)에 수집됩니다. 환기 매개변수 및 동맥 가스 분석도 6시간마다 수집됩니다. SOFA 점수; 기타 문서화된 감염의 존재(부위, 병원체, 치료) 패 혈성 쇼크의 존재; 매일 아침 이뇨 및 매일 총 수액 주입, 주요 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘) 및 삼투압을 포함한 소변 분석. 심각한 유해 사례의 발생(텍스트의 특정 단락 참조). ICU 체류 기간, 기계 환기 기간, 기관절개술 필요. 사망의 경우 치료 철회 사유가 기록됩니다. 모든 데이터는 특정 CRF 형식을 사용하여 기록되고 핵심 섹션과 일일 섹션으로 구분되며 웹 중앙 집중식 보호 데이터베이스에 업로드됩니다.

통계 분석

1상(IIb상) = 환자 15명 대 15명 2상(III상) = 총 환자 30명 대 30명 예상(15명 대 15명 환자 포함 후 표본 크기 재계산)

이 연구의 주요 결과는 28일째 인공호흡기가 없는 일수입니다.

COVID-19 관련 호흡 부전 환자의 기계적 환기의 예상 평균 지속 시간 14일을 고려하여 알파 오류 0.05로 절대 감소 22.5%를 제공하고 80%의 효과를 감지할 수 있는 검정력과 3%의 탈락률, 60명의 환자가 각 그룹에 30명씩 1차 분석에 포함되어야 합니다.

사전 계획된 층화 그룹 분석은 다음 환자 그룹에 대해 수행됩니다.

1. 고혈압 병력 대 고혈압 병력 없음
2. ACEi, ARB 또는 DRI 약물 치료 대 치료 없음
3. 나이 (
4. 무작위화에서 PaO2/FiO2 값(
5. COVID-19 확인 및 의심이 심한 COVID-19

데이터 안전 모니터링 위원회(DSMC)의 데이터 안전 관리 구성원은 이 프로토콜에 대한 이해 충돌이 없는 개인입니다. DSMC는 연구의 안전성을 분석하고 DSMC 내 구성원 자격은 이 임상 시험 기간 동안 유지됩니다. 심각한 부작용(SAE)은 특정 CRF의 참여 사이트에서 기록되며 다른 중간 분석에서 DSMC가 그 발생을 모니터링합니다. 주요 결과, 안전성 결과 및 시험 수행의 품질과 관련된 데이터를 검토하기 위해 각 중간 분석에 대해 공식 회의가 개최됩니다. 시험의 무결성을 향상시키기 위해 DSMC는 치료 그룹별로 집계된 다양한 결과에 액세스할 수 있으며 치료 할당을 인식하지 못합니다(그룹은 A와 B로 인코딩됨). 모집 및 기본 특성에 대한 데이터와 자격 위반에 대한 통합 데이터를 포함하는 보고서는 각 DSMC 회의에 대해 통계학자가 준비합니다. 독립적인 통계학자만 전체 데이터베이스에 액세스할 수 있습니다. 그런 다음 임상 데이터에 대한 기밀 논의를 허용하기 위해 비공개 보고서가 준비되고 DSMC는 운영 위원회에 대한 권장 사항 목록(시험 계속, 보류 또는 종료)과 함께 회의록을 준비해야 합니다. 권고가 시험 중단인 경우, 당시 포함된 모든 환자(DSMC 회의를 위한 데이터 수집 후 무작위 배정된 환자 포함)를 분석한 후 최종 결정이 내려집니다. 운영 위원회는 DSMC 권장 사항에 따라 시험을 계속할지, 보류할지 또는 중지할지를 결정할 책임이 있습니다. DSMC는 시험 프로토콜 또는 수행에 대한 모든 변경 사항을 통보받습니다.

주치의 또는 숙련된 연구 간호사가 사전 인쇄된 CRF를 사용하여 조직 데이터를 기록합니다. 모든 데이터는 교육을 받은 직원이 중앙 웹 기반 데이터베이스에 주기적으로 도입합니다. 연구 코디네이터는 데이터 수집 및 보고는 물론 환자 후속 조치의 완료 또는 연구 프로토콜의 조기 종료를 보장하기 위해 환자가 로컬 PI에 포함될 때마다 연락할 것입니다. 참여 ICU가 제공한 개별 데이터는 주로 데이터를 생성한 ICU의 재산입니다. 모든 조사자는 매번 자신의 데이터에 액세스할 권리가 있습니다.

연구의 주요 조사관은 임상 연구의 진행 상황을 모니터링하기 위해 주기적으로 불시 점검 방문을 수행할 책임이 있습니다. 완성된 CRF는 완전성, 조사 계획 준수, 적절한 장치 사용 및 책임에 대해 검토됩니다. 사례 보고서 양식은 데이터 입력 및 데이터 품질 관리를 감독할 독립적인 통계학자의 도움을 받아 웹사이트에 업로드됩니다. 안전에 대한 데이터는 일정한 시간 간격으로 DMSC에 제공됩니다. 운영 위원회는 25명의 환자가 포함된 후 연구 무결성, 안전성 및 위험/이득 문제를 검토할 것입니다. 이러한 검토 비율은 관련 안전 문제 보고에 따라 증가할 수 있습니다. 심각한 이상반응의 빈도나 특성이 타당한 경우 심각한 이상반응에 대한 독립적인 분석이 수행되고 판정됩니다.