先天性免疫異常患者に対する同種造血幹細胞移植

バックグラウンド：

• 先天性免疫異常症 (IEI) が疑われる患者に対する全エクソーム配列決定 (WES) および全ゲノム配列決定 (WGS) の利用可能性により、認識される IEI の数は近年 400 を超える明確な免疫欠陥にまで増加しています。
• 同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、多くの血液疾患に対する治癒の可能性がある治療法です。
• 造血幹細胞移植は現在、ますます多くの IEI の治療に受け入れられている標準または適切な実験的アプローチです。
• IEI患者の正常な造血および免疫機能を再構成し、疾患の表現型を逆転させる際に、選択されたコンディショニングレジメンと選択されたドナーソースを使用して、同種造血幹細胞移植の有効性と安全性を評価することを提案します。

目的:

-IEI 患者における同種 HSCT が、100 日目までに 50% を超えるドナー T 細胞および骨髄細胞ドナーのキメリズムに関連する 3 日間連続して ANC >= 500/mm^3 を伴う好中球の回復として定義される持続的なドナー生着をもたらすかどうかを判断する機能喪失を特徴とする疾患、および機能獲得変異を特徴とする疾患の75％を超えるドナーT細胞および骨髄細胞キメリズム。

資格:

• -既知のIEIを有する4〜69歳の参加者、または長期の治療コースを必要とする再発性感染症の病歴を伴うIEIの臨床的証拠、または自己免疫/自己炎症性疾患、アトピー、血球貪食性リンパ組織球症、低ガンマグロブリン血症、またはワクチン接種に対する反応の障害。 ウイルスによって引き起こされた悪性腫瘍だけでも、含めるための基礎を構成します。
• -8/8、7/8、または6/8 HLAが一致する関連または非関連ドナー（高解像度タイピングによるHLA -A、-B、-C、DRB1）またはハプロ同一の関連ドナーを持っています。非血縁ドナーは、全国骨髄ドナー プログラムを通じて特定されます。

デザイン：

完全に一致したドナーを持つレシピエントの場合

• 高強度移植コンディショニングレジメンを受けている IEI 患者は、フルダラビン 40 mg/m^2 IV を 1 日 1 回、-6、-5、-4、および -3 日に 4 日間、ブスルファン IV を 4 日間 1 日 1 回からなるレジメンを受け取ります。 -6、-5、-4、-3 日 (ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイムの薬物動態 (PK) からの薬物動態レベルに基づいており、3200 ～ 4400 マイクロモル分/日の AUC を目標としています。 L (52-72 mg h/L の総ブスルファン曝露) (1 日あたり 3.2 mg/kg IV がデフォルト用量になります)、および 0 日目の HSCT。
• 中程度の強度の移植コンディショニングレジメンを受けている IEI 患者は、フルダラビン 40 mg/m2 IV を 1 日 1 回、-6、-5、-4、および -3 日に 4 日間、ブスルファン IV を 1 日 1 回、3 日間からなるレジメンを受け取ります。 -6、-5、および -4 日 (ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイム PK からの薬物動態レベルに基づいており、標的とされます。

3200-4400 micro Mol min/L の毎日の AUC (39-54 mg h/L の総ブスルファン曝露) (1 日あたり 3.2 mg/kg IV がデフォルト用量になります)、および 0 日目の HSCT。

-低強度の移植コンディショニングレジメンを受けている IEI 患者は、フルダラビン 40 mg/m^2 IV を 4 日間、-6、-5、-4、および -3 日目に 1 日 1 回、ブスルファン IV からなるレジメンを受けます。 -6、および -5 日の 2 日間 (ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイム PK からの薬物動態レベルに基づき、3200 ～ 4400 マイクロモル分/L の毎日の AUC を目標とします (総ブスルファン曝露量 26 -36 mg h/L) (1 日あたり 3.2 mg/kg IV がデフォルトの用量になります)、0 日目の HSCT。

すべてのコホートで、アレムツズマブは PI の裁量により、免疫調節不全の臨床的証拠がある患者に 10 mg/m^2 の用量で 3 日間にわたって皮下に -14、-13、および -12 日に投与されます。

7/8 または 6/8 一致の血縁ドナーまたは非血縁ドナー、およびハプロイデンティカル血縁ドナーを持つレシピエントの場合

• 高強度移植コンディショニングレジメンを受けている IEI 患者は、フルダラビン 40 mg/m^2 IV を 1 日 1 回、-6、-5、-4、および -3 日に 4 日間、ブスルファン IV を 4 日間 1 日 1 回からなるレジメンを受け取ります。 -6、-5、-4、および -3 日 (ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイム PK からの薬物動態レベルに基づき、3200 ～ 4400 micro Mol min/L の毎日の AUC を目標とします ( 52-72 mg h/L) (1 日あたり 3.2 mg/kg の IV がデフォルトの用量になります)、-1 日目に 200 cGy TBI、および 0 日目に HSCT。
• 中程度の強度の移植コンディショニングレジメンを受けている IEI の患者は、フルダラビン 40 mg/m2 IV を 6、-5、-4、および 3 日目に 1 日 1 回、ブスルファン IV を 3 日間 1 日 1 回からなるレジメンを受けます。 -6、-5、および -4 日目 (ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイム PK からの薬物動態レベルに基づき、3200 ～ 4400 マイクロモル分/L (39 ～ 54 mg h /L) (1 日あたり 3.2 mg/kg IV がデフォルトの用量になります)、-1 日目に 200 cGy TBI、および 0 日目に HSCT。
• 低強度の移植コンディショニングレジメンを受けている IEI 患者は、フルダラビン 40 mg/m2 IV を 1 日 1 回、-6、-5、-4、および -3 日に 4 日間、ブスルファン IV を 1 日 1 回、2 日間からなるレジメンを受け取ります。 -6日目および-5日目（ブスルファンの用量は、試験用量またはリアルタイムPKからの薬物動態レベルに基づいており、3200〜4400マイクロモル分/ L（26〜36 mg h / L）の毎日のAUCを目標としています（ 1 日あたり 3.2 mg/kg IV がデフォルトの用量になります)、-1 日目に 200 cGy TBI、および 0 日目に HSCT。

すべてのコホートで、アレムツズマブは PI の裁量により、免疫調節不全の臨床的証拠を有する患者に、10 mg/m2 の用量で 3 日間に分けて -14、-13、および -12 に皮下投与されます。

移植後のGVHD予防に

-すべてのグループの移植後のGVHD予防は、シクロホスファミド50 mg / kg IVを1日1回、+3および+4日目に2日間、+5日目から+35日目までのミコフェノール酸モフェチルおよび+5日目からのタクロリムスで構成されます約日+180まで。

GVHD の証拠がない場合、タクロリムスは約 180 日目に中止または漸減します。