先天性免疫缺陷患者的同种异体造血干细胞移植

背景：

• 随着针对疑似先天性免疫缺陷 (IEI) 患者的全外显子组测序 (WES) 和全基因组测序 (WGS) 的可用性，近年来公认的 IEI 数量已增加到 400 多种不同的免疫缺陷。
• 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 是许多血液病的潜在治愈疗法。
• 造血干细胞移植现在是治疗越来越多的 IEI 的公认标准或适当的实验方法
• 我们建议使用选定的预处理方案和选定的供体来源评估同种异体造血干细胞移植在重建正常造血和免疫功能以及逆转 IEI 患者疾病表型方面的有效性和安全性。

目标：

- 确定 IEI 患者的同种异体 HSCT 是否会导致持续的供体植入，定义为连续 3 天 ANC >= 500/mm^3 的中性粒细胞恢复与第 100 天时 > 50% 的供体 T 细胞和骨髓细胞供体嵌合体相关以功能丧失为特征的疾病，以及以功能获得性突变为特征的疾病的供体 T 细胞和骨髓细胞嵌合体 >75%。

合格：

• 年龄在 4-69 岁之间且已知 IEI 的参与者，或具有 IEI 的临床证据且有需要延长疗程的反复感染病史，或自身免疫/自身炎症性疾病、特应性、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、低丙种球蛋白血症等免疫失调证据的参与者，或对疫苗接种的反应受损。 仅病毒驱动的恶性肿瘤也将构成纳入的基础。
• 具有 8/8、7/8 或 6/8 HLA 匹配的相关或无关供体（HLA -A、-B、-C、DRB1，通过高分辨率分型）或半相合相关供体；不相关的捐赠者是通过国家骨髓捐赠计划确定的。

设计：

对于完全匹配的捐助者的接受者

• 接受高强度移植预处理方案的 IEI 患者将接受由氟达拉滨 40 mg/m^2 IV 组成的方案，每天一次，持续 4 天，第 -6、-5、-4 和 -3 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 4 -6、-5、-4、-3 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时药代动力学 (PK) 的药代动力学水平，目标是每日 AUC 为 3200-4400 微摩尔分钟/ L（白消安总暴露量为 52-72 mg h/L）（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），第 0 天进行 HSCT。
• 接受中等强度移植预处理方案的 IEI 患者将接受以下方案：氟达拉滨 40 mg/m2 IV 每天一次，在第 -6、-5、-4 和 -3 天持续 4 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 3 天第 -6、-5、-和 -4 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时 PK 的药代动力学水平，并将有针对性

每日 AUC 为 3200-4400 micro Mol min/L（白消安总暴露量为 39-54 mg h/L）（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），并在第 0 天进行 HSCT。

-接受低强度移植调节方案的 IEI 患者将接受由氟达拉滨 40 mg/m^2 IV 组成的方案，每天一次，持续 4 天，第 -6、-5、-4 和 -3 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 4 天第 -6 天和 -5 天 2 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时 PK 的药代动力学水平，目标是每日 AUC 为 3200-4400 微摩尔分钟/升（白消安总暴露量为 26 -36 mg h/L)（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），第 0 天进行 HSCT。

在所有队列中，阿仑单抗将根据 PI 的判断给予有免疫失调临床证据的患者，剂量为 10 mg/m^2，分 3 天皮下注射，即第 -14、-13 和 -12 天。

对于具有 7/8 或 6/8 匹配的相关或无关供体和单倍相​​合相关供体的接受者

• 接受高强度移植预处理方案的 IEI 患者将接受由氟达拉滨 40 mg/m^2 IV 组成的方案，每天一次，持续 4 天，第 -6、-5、-4 和 -3 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 4 -6、-5、-4 和 -3 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时 PK 的药代动力学水平，目标是每日 AUC 为 3200-4400 微摩尔分钟/升（ 52-72 mg h/L)（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），第 -1 天 200 cGy TBI，第 0 天 HSCT。
• 接受中等强度移植预处理方案的 IEI 患者将接受以下方案：氟达拉滨 40 mg/m2 IV 每天一次，持续 4 天，第 6、-5、-4 和 3 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 3 天-6、-5 和 -4 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时 PK 的药代动力学水平，目标是每日 AUC 为 3200-4400 微摩尔分钟/升（39-54 mg h /L)（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），第 -1 天 200 cGy TBI，第 0 天 HSCT。
• 接受低强度移植预处理方案的 IEI 患者将接受以下方案：氟达拉滨 40 mg/m2 IV 每天一次，在第 -6、-5、-4 和 -3 天持续 4 天，白消安 I​​V 每天一次，持续 2 天第 -6 天和 -5 天（白消安剂量将基于测试剂量或实时 PK 的药代动力学水平，目标是每日 AUC 为 3200-4400 微摩尔分钟/升（26-36 毫克小时/升）（默认剂量为每天 3.2 mg/kg IV），第 -1 天 200 cGy TBI，第 0 天 HSCT。

在所有队列中，阿仑单抗将根据 PI 的判断给予有免疫失调临床证据的患者，剂量为 10 mg/m2，分 3 天皮下注射，即第 -14、-13 和 -12 天。

用于移植后 GVHD 预防

-所有组的移植后 GVHD 预防将包括环磷酰胺 50 mg/kg IV，每天一次，在第 +3 天和 +4 天持续 2 天，以及从第 +5 天到大约第 +35 天的吗替麦考酚酯和从第 +5 天开始的他克莫司到大约天 +180。

如果没有 GVHD 的证据，他克莫司将在大约第 +180 天停止或逐渐减量。