Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie voor patiënten met aangeboren immuniteitsfouten

Achtergrond:

• Met de beschikbaarheid van Whole Exome Sequencing (WES) en Whole Genome Sequencing (WGS) voor patiënten met vermoedelijke aangeboren immuniteitsfouten (IEI), is het aantal erkende IEI de afgelopen jaren toegenomen tot meer dan 400 verschillende immuundefecten.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) vertegenwoordigt een potentieel curatieve therapie voor vele hematologische aandoeningen.
• Hematopoëtische stamceltransplantatie is nu een geaccepteerde standaard of een geschikte experimentele benadering voor de behandeling van een toenemend aantal IEI
• We stellen voor om de werkzaamheid en veiligheid van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie te evalueren met behulp van geselecteerde conditioneringsregimes en geselecteerde donorbronnen bij het herstellen van normale hematopoëse en immuunfunctie en het omkeren van het ziektefenotype bij patiënten met IEI.

Doelstellingen:

-Om te bepalen of allogene HSCT bij patiënten met IEI resulteert in aanhoudende donortransplantatie gedefinieerd als herstel van neutrofielen met ANC >= 500/mm^3 gedurende 3 opeenvolgende dagen geassocieerd met > 50% donor T-cel en myeloïde celdonor chimerisme op dag 100 voor ziekten die worden gekenmerkt door functieverlies, en >75% donor-T-cel- en myeloïde celchimerisme voor ziekten die worden gekenmerkt door functiewinst-mutaties.

Geschiktheid:

• Deelnemers in de leeftijd van 4-69 jaar met een bekende IEI, of met klinisch bewijs van een IEI met een voorgeschiedenis van terugkerende infecties waarvoor langdurige therapiekuren nodig zijn, of bewijs van immuundisregulatie die zich manifesteert door auto-immuunziekte/auto-inflammatoire ziekte, atopie, hemofagocytaire lymfohistiocytose, hypogammaglobulinemie, of verminderde respons op vaccinatie. Alleen een door een virus aangestuurde maligniteit vormt ook een basis voor opname.
• Een 8/8, 7/8 of 6/8 HLA-gematchte verwante of niet-verwante donor (HLA -A, -B, -C, DRB1, door typen met hoge resolutie) of een haploidentieke verwante donor hebben; niet-verwante donoren worden geïdentificeerd via het National Marrow Donor Program.

Ontwerp:

Voor ontvangers met volledig gematchte donoren

• Patiënten met IEI die een conditioneringsregime voor transplantaties met hoge intensiteit krijgen, zullen een regime krijgen dat bestaat uit fludarabine 40 mg/m^2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dag -6, -5, -4 en -3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 4 dagen. dagen op dagen -6, -5, -4, -3 (de dosis busulfan zal gebaseerd zijn op farmacokinetische niveaus van de testdosis of realtime farmacokinetiek (PK's) en zal gericht zijn op een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/ L (totale blootstelling aan busulfan van 52-72 mg h/L) (3,2 mg/kg IV per dag is de standaarddosis), en HSCT op dag 0.
• Patiënten met IEI die een conditioneringsschema voor transplantatie met middelmatige intensiteit krijgen, zullen een schema krijgen bestaande uit fludarabine 40 mg/m2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dag -6, -5, -4 en -3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 3 dagen op dagen -6, -5, -en -4 (busulfan dosis zal gebaseerd zijn op farmacokinetische niveaus van de testdosis of realtime PK's en zal gericht zijn

tot een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/L (totale blootstelling aan busulfan van 39-54 mg h/L) (3,2 mg/kg IV per dag zal de standaarddosis zijn), en HSCT op dag 0.

-Patiënten met IEI die een conditioneringsregime voor transplantatie met lage intensiteit krijgen, zullen een regime krijgen dat bestaat uit fludarabine 40 mg/m^2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dag -6, -5, -4 en -3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 2 dagen op dag -6 en -5 (de dosis busulfan zal gebaseerd zijn op de farmacokinetische niveaus van de testdosis of real-time PK's en zal gericht zijn op een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/L (totale busulfanblootstelling van 26 -36 mg h/L) (3,2 mg/kg IV per dag is de standaarddosis), en HSCT op dag 0.

In alle cohorten zal alemtuzumab per PI worden gegeven aan patiënten met klinisch bewijs van immuundisregulatie, in een dosis van 10 mg/m^2 subcutaan verdeeld over 3 dagen, op dag -14, -13 en -12.

Voor ontvangers met 7/8 of 6/8 overeenkomende verwante of niet-verwante donoren en haplo-identieke verwante donoren

• Patiënten met IEI die een conditioneringsregime voor transplantaties met hoge intensiteit krijgen, zullen een regime krijgen dat bestaat uit fludarabine 40 mg/m^2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dag -6, -5, -4 en -3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 4 dagen. dagen op dag -6, -5, -4 en -3 (de dosis busulfan zal gebaseerd zijn op de farmacokinetische niveaus van de testdosis of realtime PK's en zal gericht zijn op een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/L ( 52-72 mg h/L) (3,2 mg/kg IV per dag is de standaarddosis), 200 cGy TBI op dag -1 en HSCT op dag 0.
• Patiënten met IEI die een conditioneringsschema voor transplantatie met gemiddelde intensiteit krijgen, zullen een schema krijgen dat bestaat uit fludarabine 40 mg/m2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dagen - 6, -5, -4, - en 3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 3 dagen op dagen -6, -5 en -4 (de dosis busulfan zal gebaseerd zijn op farmacokinetische niveaus van de testdosis of real-time PK's en zal gericht zijn op een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/L (39-54 mg h /L) (3,2 mg/kg IV per dag is de standaarddosis), 200 cGy TBI op dag -1 en HSCT op dag 0.
• Patiënten met IEI die een voorbereidend regime voor transplantatie met lage intensiteit krijgen, zullen een regime krijgen dat bestaat uit fludarabine 40 mg/m2 IV eenmaal daags gedurende 4 dagen op dag -6, -5, -4 en -3, busulfan IV eenmaal daags gedurende 2 dagen op dag -6 en -5 (busulfan dosis zal gebaseerd zijn op farmacokinetische niveaus van de testdosis of real-time PK's en zal gericht zijn op een dagelijkse AUC van 3200-4400 micro Mol min/L (26-36 mg h/L) ( 3,2 mg/kg IV per dag is de standaarddosis), 200 cGy TBI op dag -1 en HSCT op dag 0.

In alle cohorten zal alemtuzumab naar eigen goeddunken worden gegeven aan patiënten met klinisch bewijs van immuundisregulatie, in een dosis van 10 mg/m2 subcutaan verdeeld over 3 dagen, op dag -14, -13 en -12.

Voor GVHD-profylaxe na transplantatie

-Post-transplantatie GVHD-profylaxe in alle groepen zal bestaan ​​uit cyclofosfamide 50 mg/kg IV eenmaal daags gedurende 2 dagen op dag +3 en +4, samen met mycofenolaatmofetil van dag +5 tot ongeveer dag +35 en tacrolimus vanaf dag +5 tot ongeveer dag +180.

Als er geen bewijs is van GVHD, zal tacrolimus worden gestopt of afgebouwd rond dag +180.