Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z wrodzonymi błędami odporności

Tło:

• Wraz z dostępnością sekwencjonowania całego egzomu (WES) i sekwencjonowania całego genomu (WGS) dla pacjentów z podejrzeniem wrodzonych błędów odporności (IEI), liczba rozpoznanych IEI wzrosła w ostatnich latach do ponad 400 różnych defektów immunologicznych.
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) stanowi potencjalnie leczniczą terapię wielu chorób hematologicznych.
• Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest obecnie akceptowanym standardem lub odpowiednią metodą eksperymentalną w leczeniu coraz większej liczby IEI
• Proponujemy ocenę skuteczności i bezpieczeństwa allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych przy użyciu wybranych schematów kondycjonowania i wybranych źródeł dawców w odtwarzaniu prawidłowej hematopoezy i funkcji odpornościowej oraz odwracaniu fenotypu choroby u pacjentów z IEI.

Cele:

- W celu ustalenia, czy allogeniczny HSCT u pacjentów z IEI prowadzi do trwałego wszczepienia dawcy, definiowanego jako powrót neutrofili z ANC >= 500/mm^3 przez 3 kolejne dni, związany z > 50% chimeryzmem dawcy limfocytów T i komórek szpikowych do 100 dnia dla choroby charakteryzujące się utratą funkcji i ponad 75% chimeryzmu komórek T dawcy i komórek szpikowych w przypadku chorób charakteryzujących się mutacjami polegającymi na wzmocnieniu funkcji.

Uprawnienia:

• Uczestnicy w wieku 4-69 lat ze znanym IEI lub z klinicznymi dowodami IEI z nawracającymi infekcjami wymagającymi przedłużonego leczenia w wywiadzie lub objawami dysregulacji immunologicznej objawiającej się chorobą autoimmunologiczną/autozapalną, atopią, limfohistiocytozą hemofagocytarną, hipogammaglobulinemią, lub upośledzoną odpowiedź na szczepienie. Podstawą do włączenia będzie również sam nowotwór wywołany przez wirusy.
• Mieć spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcę 8/8, 7/8 lub 6/8 HLA (HLA -A, -B, -C, DRB1, przez typowanie w wysokiej rozdzielczości) lub haploidentycznie spokrewnionego dawcy; dawcy niespokrewnieni są identyfikowani w ramach Narodowego Programu Dawców Szpiku.

Projekt:

Dla biorców z w pełni dopasowanymi dawcami

• Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o wysokiej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny 40 mg/m^2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3, busulfanu dożylnego raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4, -3 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych dawki testowej lub farmakokinetyce w czasie rzeczywistym (PK) i będzie docelowo dobowa AUC wynosząca 3200-4400 mikromoli min/ L (całkowita ekspozycja na busulfan 52-72 mg h/l) (domyślna dawka to 3,2 mg/kg dożylnie na dzień) i HSCT w dniu 0.
• Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o średniej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny w dawce 40 mg/m2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3, busulfanu dożylnego raz na dobę przez 3 dni w dni -6, -5, -i -4 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie ukierunkowana

do dziennego AUC 3200-4400 mikromoli min/l (całkowita ekspozycja na busulfan 39-54 mg h/l) (3,2 mg/kg dożylnie na dobę będzie dawką domyślną) i HSCT w dniu 0.

- Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o niskiej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny w dawce 40 mg/m^2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3 oraz busulfanu dożylnego raz na dobę przez 2 dni w dniach -6 i -5 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie docelowa do dziennego AUC 3200-4400 mikromoli min/l (całkowita ekspozycja na busulfan 26 -36 mg h/l) (3,2 mg/kg dożylnie dziennie będzie dawką domyślną) i HSCT w dniu 0.

We wszystkich kohortach alemtuzumab będzie podawany według uznania PI pacjentom z klinicznymi dowodami dysregulacji immunologicznej, w dawce 10 mg/m2 podskórnie podzielonej na 3 dni, w dniach -14, -13 i -12.

Dla biorców z 7/8 lub 6/8 dopasowanych dawców spokrewnionych lub niespokrewnionych oraz dawców spokrewnionych haploidentycznie

• Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o wysokiej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny 40 mg/m^2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3, busulfanu dożylnego raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie docelowa do dziennego AUC 3200-4400 mikromoli min/l ( 52-72 mg h/l) (3,2 mg/kg IV dziennie będzie dawką domyślną), 200 cGy TBI w dniu -1 i HSCT w dniu 0.
• Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o średniej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny w dawce 40 mg/m2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach - 6, -5, -4, -i 3, busulfanu dożylnego raz na dobę przez 3 dni w dni -6, -5 i -4 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie docelowa do dziennego AUC 3200-4400 mikromoli min/l (39-54 mg h /L) (3,2 mg/kg IV dziennie będzie dawką domyślną), 200 cGy TBI w dniu -1 i HSCT w dniu 0.
• Pacjenci z IEI otrzymujący schemat kondycjonowania przeszczepu o niskiej intensywności otrzymają schemat składający się z fludarabiny w dawce 40 mg/m2 dożylnie raz na dobę przez 4 dni w dniach -6, -5, -4 i -3, busulfanu dożylnego raz na dobę przez 2 dni w dzień -6 i -5 (dawka busulfanu będzie oparta na poziomach farmakokinetycznych z dawki testowej lub PK w czasie rzeczywistym i będzie docelowa do dziennego AUC 3200-4400 mikromoli min/l (26-36 mg h/l) ( 3,2 mg/kg IV dziennie będzie dawką domyślną), 200 cGy TBI w dniu -1 i HSCT w dniu 0.

We wszystkich kohortach alemtuzumab będzie podawany według uznania PI pacjentom z klinicznymi dowodami dysregulacji immunologicznej, w dawce 10 mg/m2 pc. podskórnie podzielonej na 3 dni, w dniach -14, -13 i -12.

Do profilaktyki GVHD po przeszczepie

- Profilaktyka GVHD po przeszczepie we wszystkich grupach będzie obejmowała cyklofosfamid 50 mg/kg dożylnie raz dziennie przez 2 dni w dniach +3 i +4, wraz z mykofenolanem mofetylu od dnia +5 do około dnia +35 i takrolimusem od dnia +5 do około dnia +180.

Jeśli nie ma dowodów na GVHD, takrolimus zostanie zatrzymany lub zmniejszony w przybliżeniu w dniu +180.