Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk pro pacienty s vrozenými poruchami imunity

Pozadí:

• S dostupností sekvenování celého exomu (WES) a sekvenování celého genomu (WGS) pro pacienty s podezřením na vrozené chyby imunity (IEI) se počet rozpoznaných IEI v posledních letech zvýšil na více než 400 odlišných imunitních defektů.
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) představuje potenciálně kurativní terapii mnoha hematologických onemocnění.
• Transplantace hematopoetických kmenových buněk je nyní uznávaným standardem nebo vhodným experimentálním přístupem pro léčbu rostoucího počtu IEI
• Navrhujeme zhodnotit účinnost a bezpečnost alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk pomocí vybraných režimů přípravy a vybraných zdrojů dárců při rekonstituci normální krvetvorby a imunitních funkcí a zvrácení fenotypu onemocnění u pacientů s IEI.

Cíle:

-Zjistit, zda alogenní HSCT u pacientů s IEI vede k trvalému přihojení dárcovského štěpu definovanému jako zotavení neutrofilů s ANC >= 500/mm^3 po 3 po sobě jdoucí dny spojené s > 50 % dárcovského chimérismu T-buněk a myeloidních buněk do 100. dne pro onemocnění charakterizovaná ztrátou funkce a > 75 % chimérismu dárcovských T-buněk a myeloidních buněk pro onemocnění charakterizovaná mutacemi se ziskem funkce.

Způsobilost:

• Účastníci ve věku 4–69 let se známou IEI nebo s klinickými známkami IEI s anamnézou rekurentních infekcí vyžadujících prodloužené kúry terapie nebo prokázanou imunitní dysregulací projevující se autoimunitním/autozánětlivým onemocněním, atopií, hemofagocytární lymfohistiocytózou, hypogamaglobulinémií, nebo zhoršená reakce na očkování. Základem pro zahrnutí bude také samotná virálně vyvolaná malignita.
• Mít 8/8, 7/8 nebo 6/8 HLA shodného příbuzného nebo nepříbuzného dárce (HLA -A, -B, -C, DRB1, pomocí typizace s vysokým rozlišením) nebo haploidentického příbuzného dárce; nepříbuzní dárci jsou identifikováni prostřednictvím Národního programu dárců dřeně.

Design:

Pro příjemce s plně odpovídajícími dárci

• Pacienti s IEI, kteří jsou léčeni vysoce intenzivním přípravným režimem pro transplantaci, budou dostávat režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m^2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech -6, -5, -4 a -3, busulfanu IV jednou denně po dobu 4 dnů. dny ve dnech -6, -5, -4, -3 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo farmakokinetiky v reálném čase (PK) a bude zaměřena na denní AUC 3200-4400 mikromol min/ L (celková expozice busulfanu 52-72 mg h/l) (3,2 mg/kg IV za den bude výchozí dávka) a HSCT v den 0.
• Pacienti s IEI, kteří dostávají středně intenzivní režim přípravy transplantace, dostanou režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech -6, -5, -4 a -3, busulfanu IV jednou denně po dobu 3 dnů dny -6, -5, -a -4 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo PK v reálném čase a bude cílená

na denní AUC 3200-4400 mikromol min/l (celková expozice busulfanu 39-54 mg h/l) (3,2 mg/kg IV za den bude výchozí dávka) a HSCT v den 0.

-Pacienti s IEI, kteří dostávají režim přípravy na transplantaci s nízkou intenzitou, dostanou režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m^2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech -6, -5, -4 a -3, busulfanu IV jednou denně po dobu 2 dny ve dnech -6 a -5 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo PK v reálném čase a bude zaměřena na denní AUC 3200-4400 mikromol min/l (celková expozice busulfanu 26 -36 mg h/l) (3,2 mg/kg IV za den bude výchozí dávka) a HSCT v den 0.

Ve všech kohortách bude alemtuzumab podáván podle uvážení PI pacientům s klinickými známkami imunitní dysregulace v dávce 10 mg/m^2 subkutánně rozdělené do 3 dnů, ve dnech -14, -13 a -12.

Pro příjemce s 7/8 nebo 6/8 odpovídajícími příbuznými nebo nepříbuznými dárci a haploidentickými příbuznými dárci

• Pacienti s IEI, kteří jsou léčeni vysoce intenzivním přípravným režimem pro transplantaci, budou dostávat režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m^2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech -6, -5, -4 a -3, busulfanu IV jednou denně po dobu 4 dnů. dny ve dnech -6, -5, -4 a -3 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo PK v reálném čase a bude zaměřena na denní AUC 3200-4400 mikromol min/l ( 52–72 mg h/l) (výchozí dávka bude 3,2 mg/kg IV za den), 200 cGy TBI v den -1 a HSCT v den 0.
• Pacienti s IEI, kteří dostávají středně intenzivní režim přípravy transplantace, budou dostávat režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech - 6, -5, -4 a 3, busulfanu IV jednou denně po dobu 3 dnů dny -6, -5 a -4 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo PK v reálném čase a bude zaměřena na denní AUC 3200-4400 mikromol min/l (39-54 mg h /L) (3,2 mg/kg IV za den bude výchozí dávka), 200 cGy TBI v den -1 a HSCT v den 0.
• Pacienti s IEI, kteří dostávají režim přípravy na transplantaci s nízkou intenzitou, budou dostávat režim skládající se z fludarabinu 40 mg/m2 IV jednou denně po dobu 4 dnů ve dnech -6, -5, -4 a -3, busulfanu IV jednou denně po dobu 2 dnů den -6 a -5 (dávka busulfanu bude založena na farmakokinetických hladinách z testovací dávky nebo PK v reálném čase a bude zaměřena na denní AUC 3200-4400 mikromol min/l (26-36 mg h/l) ( Výchozí dávka bude 3,2 mg/kg IV za den), 200 cGy TBI v den -1 a HSCT v den 0.

Ve všech kohortách bude alemtuzumab podáván podle uvážení PI pacientům s klinickými známkami imunitní dysregulace v dávce 10 mg/m2 subkutánně rozdělené do 3 dnů, ve dnech -14, -13 a -12.

Pro posttransplantační profylaxi GVHD

-Potransplantační profylaxe GVHD ve všech skupinách bude sestávat z cyklofosfamidu 50 mg/kg i. do přibližně dne +180.

Pokud neexistuje důkaz o GVHD, bude takrolimus vysazen nebo snížen přibližně v den +180.