Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas para Pacientes com Erros Inatos de Imunidade

Fundo:

• Com a disponibilidade do sequenciamento completo do exoma (WES) e do sequenciamento completo do genoma (WGS) para pacientes com suspeita de erros inatos da imunidade (IEI), o número de IEI reconhecidos aumentou nos últimos anos para mais de 400 defeitos imunológicos distintos.
• O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) representa uma terapia potencialmente curativa para muitas doenças hematológicas.
• O transplante de células-tronco hematopoiéticas é agora um padrão aceito ou uma abordagem experimental apropriada para o tratamento de um número crescente de IEI
• Propomos avaliar a eficácia e a segurança do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas usando regimes de condicionamento selecionados e fontes de doadores selecionadas na reconstituição da hematopoiese normal e da função imunológica e na reversão do fenótipo da doença em pacientes com IEI.

Objetivos.

-Para determinar se o HSCT alogênico em pacientes com IEI resulta em enxerto de doador sustentado definido como recuperação de neutrófilos com ANC >= 500/mm^3 por 3 dias consecutivos associado a > 50% de doador de células T e quimerismo de doador de células mielóides no dia 100 para doenças caracterizadas por perda de função e >75% de doadores de células T e quimerismo de células mielóides para doenças caracterizadas por mutações de ganho de função.

Elegibilidade:

• Participantes com idades entre 4 e 69 anos com um IEI conhecido ou com evidência clínica de um IEI com histórico de infecções recorrentes que requerem cursos prolongados de terapia ou evidência de desregulação imune manifestada por doença autoimune/autoinflamatória, atopia, linfo-histiocitose hemofagocítica, hipogamaglobulinemia, ou resposta prejudicada à vacinação. Uma malignidade causada por vírus sozinha também constituirá uma base para inclusão.
• Ter um doador 8/8, 7/8 ou 6/8 compatível com HLA relacionado ou não relacionado (HLA -A, -B, -C, DRB1, por tipagem de alta resolução) ou um doador haploidêntico relacionado; doadores não aparentados são identificados através do Programa Nacional de Doadores de Medula.

Projeto:

Para destinatários com doadores totalmente compatíveis

• Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de alta intensidade receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m^2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias -6, -5, -4 e -3, busulfan IV uma vez ao dia por 4 dias dias nos dias -6, -5, -4, -3 (a dose de busulfan será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou farmacocinética em tempo real (PKs) e será direcionada para uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/ L (exposição total ao busulfan de 52-72 mg h/L) (3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão) e HSCT no dia 0.
• Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de intensidade intermediária receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias -6, -5, -4 e -3, busulfan IV uma vez ao dia por 3 dias em dias -6, -5, -e -4 (a dose de busulfan será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou farmacocinética em tempo real e será direcionada

a uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/L (exposição total ao busulfan de 39-54 mg h/L) (3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão) e HSCT no dia 0.

-Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de baixa intensidade receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m^2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias -6, -5, -4 e -3, bussulfano IV uma vez ao dia por 2 dias nos dias -6 e -5 (a dose de bussulfano será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou PKs em tempo real e será direcionada para uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/L (exposição total ao bussulfano de 26 -36 mg h/L) (3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão) e HSCT no dia 0.

Em todas as coortes, o alemtuzumabe será administrado a critério do PI a pacientes com evidência clínica de desregulação imunológica, na dose de 10 mg/m^2 por via subcutânea dividida em 3 dias, nos dias -14, -13 e -12.

Para receptores com 7/8 ou 6/8 de doadores aparentados ou não aparentados e doadores aparentados haploidênticos

• Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de alta intensidade receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m^2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias -6, -5, -4 e -3, busulfan IV uma vez ao dia por 4 dias dias nos dias -6, -5, -4 e -3 (a dose de busulfan será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou PKs em tempo real e será direcionada para uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/L ( 52-72 mg h/L) (3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão), 200 cGy TBI no dia -1 e HSCT no dia 0.
• Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de intensidade intermediária receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias - 6, -5, -4 e 3, bussulfano IV uma vez ao dia por 3 dias em dias -6, -5 e -4 (a dose de busulfan será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou PKs em tempo real e será direcionada para uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/L (39-54 mg h /L) (3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão), 200 cGy TBI no dia -1 e HSCT no dia 0.
• Pacientes com IEI recebendo um regime de condicionamento de transplante de baixa intensidade receberão um regime que consiste em fludarabina 40 mg/m2 IV uma vez ao dia por 4 dias nos dias -6, -5, -4 e -3, bussulfano IV uma vez ao dia por 2 dias em dia -6 e -5 (a dose de busulfan será baseada nos níveis farmacocinéticos da dose de teste ou PKs em tempo real e será direcionada para uma AUC diária de 3200-4400 micro Mol min/L (26-36 mg h/L) ( 3,2 mg/kg IV por dia será a dose padrão), 200 cGy TBI no dia -1 e HSCT no dia 0.

Em todas as coortes, o alemtuzumab será administrado a critério do PI a pacientes com evidência clínica de desregulação imunológica, na dose de 10 mg/m2 por via subcutânea dividida em 3 dias, nos dias -14, -13 e -12.

Para profilaxia pós-transplante de GVHD

-A profilaxia pós-transplante de GVHD em todos os grupos consistirá em ciclofosfamida 50 mg/kg IV uma vez ao dia por 2 dias nos dias +3 e +4, juntamente com micofenolato de mofetil do dia +5 até aproximadamente o dia +35 e tacrolimus do dia +5 até aproximadamente o dia +180.

Se não houver evidência de GVHD, o tacrolimus será interrompido ou reduzido aproximadamente no dia +180.