Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пациентам с врожденными нарушениями иммунитета
Исследование II фазы аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациентам с врожденными нарушениями иммунитета
Задний план:
Во время трансплантации стволовые клетки крови от одного человека передаются другому. Клетки превращаются в разные клетки, составляющие иммунную систему. Это может вылечить людей с определенными иммунодефицитами. Но трансплантация имеет много рисков и осложнений.
Задача:
Чтобы увидеть, можно ли успешно провести трансплантацию стволовых клеток у людей с первичным иммунодефицитом и вылечить их.
Право на участие:
Люди в возрасте от 4 до 69 лет, у которых первичный иммунодефицит (ПИД) или первичное иммунорегуляторное расстройство (ПИРЗ) вызвало серьезные проблемы со здоровьем, и либо стандартное лечение не сработало, либо стандартные варианты лечения отсутствуют, а также их доноры.
Дизайн:
Доноры будут проверяться по протоколу 01-C-0129. Они сдадут кровь или костный мозг.
Участников будут проверять:
Медицинская история
Физический осмотр
Анализы крови, мочи и сердца
КТ или ПЭТ сканирование
Перед трансплантацией участники пройдут осмотр зубов и глаз. У них будет биопсия костного мозга. Для этого игла будет вставлена через кожу в таз, чтобы удалить костный мозг.
Участники будут госпитализированы до трансплантации. Им введут центральный катетер в вену на груди или шее. Они будут получать лекарства через катетер, чтобы предотвратить осложнения. Участники получат стволовые клетки через катетер. Они останутся в больнице не менее 4 недель. Они дадут образцы крови, мочи, костного мозга и кала. Им может потребоваться переливание крови. Им может понадобиться больше сканирований. Они будут принимать больше лекарств.
Участников будут посещать в дни 30, 60, 100, 180 и 360, а также через 24 месяца после трансплантации. Затем они будут посещать один раз в год в течение примерно 5 лет.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Задний план:
- С появлением полноэкзомного секвенирования (WES) и полногеномного секвенирования (WGS) для пациентов с подозрением на врожденные нарушения иммунитета (ИЭИ) число выявленных ИЭН за последние годы увеличилось до более чем 400 различных иммунных дефектов.
- Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) представляет собой потенциально излечивающую терапию многих гематологических заболеваний.
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время является общепринятым стандартом или подходящим экспериментальным подходом для лечения растущего числа ИЭИ.
- Мы предлагаем оценить эффективность и безопасность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием выбранных режимов кондиционирования и выбранных донорских источников для восстановления нормального кроветворения и иммунной функции и изменения фенотипа заболевания у пациентов с ИЭИ.
Цели:
-Определить, приводит ли аллогенная ТГСК у пациентов с ИЭИ к устойчивому приживлению донорского трансплантата, определяемому как восстановление нейтрофилов с АЧН >= 500/мм^3 в течение 3 дней подряд, связанное с> 50% химеризма донорских Т-клеток и донорских миелоидных клеток к 100 дню для заболевания, характеризующиеся потерей функции, и >75% донорских Т-клеток и химеризм миелоидных клеток при заболеваниях, характеризующихся мутациями с приобретением функции.
Право на участие:
- Участники в возрасте от 4 до 69 лет с известным ИЭИ или с клиническими признаками ИЭИ в анамнезе с рецидивирующими инфекциями, требующими длительных курсов терапии, или с признаками иммунной дисрегуляции, проявляющейся аутоиммунными/аутовоспалительными заболеваниями, атопией, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, гипогаммаглобулинемией, или нарушенный ответ на вакцинацию. Сама по себе злокачественная опухоль, вызванная вирусом, также будет служить основанием для включения.
- Иметь 8/8, 7/8 или 6/8 HLA-совместимых родственных или неродственных доноров (HLA -A, -B, -C, DRB1, типирование с высоким разрешением) или гаплоидентичных родственных доноров; неродственные доноры выявляются в рамках Национальной программы доноров костного мозга.
Дизайн:
Для реципиентов с полностью подобранными донорами
- Пациенты с ИЭИ, получающие высокоинтенсивный режим кондиционирования трансплантата, будут получать схему, состоящую из флударабина 40 мг/м^2 в/в один раз в день в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и -3, бусульфана в/в один раз в день в течение 4 дней. дней в дни -6, -5, -4, -3 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или фармакокинетике в реальном времени (ФК) и будет нацелена на суточную AUC 3200-4400 микромоль мин/мин. L (общее воздействие бусульфана 52–72 мг ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) и ТГСК в день 0.
- Пациенты с ИЭИ, получающие режим кондиционирования трансплантата средней интенсивности, будут получать флударабин в дозе 40 мг/м2 в/в один раз в день в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и -3, бусульфан в/в один раз в день в течение 3 дней в дни -6, -5, - и -4 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или ФК в реальном времени и будет направлена
до суточной AUC 3200-4400 микромоль мин/л (общее воздействие бусульфана 39-54 мг ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) и ТГСК в день 0.
-Пациенты с ИЭИ, получающие режим кондиционирования трансплантата низкой интенсивности, получат режим, состоящий из флударабина 40 мг/м^2 внутривенно один раз в день в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и -3, бусульфана внутривенно один раз в день для 2 дня в дни -6 и -5 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или ФК в реальном времени и будет нацелена на дневную AUC 3200-4400 микромоль мин/л (общее воздействие бусульфана 26 -36 мг ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) и ТГСК в день 0.
Во всех когортах алемтузумаб будет назначаться по усмотрению ИП пациентам с клиническими признаками иммунной дисрегуляции в дозе 10 мг/м2 подкожно, разделенной на 3 дня, в дни -14, -13 и -12.
Для реципиентов с 7/8 или 6/8 совпадающими родственными или неродственными донорами и гаплоидентичными родственными донорами
- Пациенты с ИЭИ, получающие высокоинтенсивный режим кондиционирования трансплантата, будут получать схему, состоящую из флударабина 40 мг/м^2 в/в один раз в день в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и -3, бусульфана в/в один раз в день в течение 4 дней. дней в дни -6, -5, -4 и -3 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или фармакокинетических данных в реальном времени и будет нацелена на суточную AUC 3200-4400 микромоль мин/л ( 52-72 мг ч/л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию), 200 сГр ЧМТ в день -1 и ТГСК в день 0.
- Пациенты с ИЭИ, получающие режим кондиционирования трансплантата средней интенсивности, будут получать флударабин в дозе 40 мг/м2 в/в 1 раз в сутки в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и 3, бусульфан в/в 1 раз в сутки в течение 3 дней в дни -6, -5 и -4 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или ФК в реальном времени и будет нацелена на суточную AUC 3200-4400 микромоль мин/л (39-54 мг ч). /л) (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию), 200 сГр ЧМТ в день -1 и ТГСК в день 0.
- Пациенты с ИЭИ, получающие режим кондиционирования трансплантата низкой интенсивности, получат режим, состоящий из флударабина 40 мг/м2 в/в один раз в день в течение 4 дней в дни -6, -5, -4 и -3, бусульфана в/в один раз в день в течение 2 дней в день -6 и -5 (доза бусульфана будет основываться на фармакокинетических уровнях тестовой дозы или ФК в реальном времени и будет нацелена на дневную AUC 3200-4400 микромоль мин/л (26-36 мг ч/л) ( 3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию), 200 сГр ЧМТ в день -1 и ТГСК в день 0.
Во всех когортах алемтузумаб будет назначаться по усмотрению ИП пациентам с клиническими признаками иммунной дисрегуляции в дозе 10 мг/м2 подкожно, разделенных на 3 дня, в дни -14, -13 и -12.
Для посттрансплантационной профилактики РТПХ
- Посттрансплантационная профилактика РТПХ во всех группах будет состоять из циклофосфамида 50 мг/кг внутривенно один раз в день в течение 2 дней в дни +3 и +4, наряду с мофетилом микофенолата с +5 дня примерно до +35 дня и такролимусом с +5 дня. примерно к дню +180.
Если нет признаков РТПХ, прием такролимуса прекращают или снижают дозу примерно на +180 день.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Sung-Yun Pai, M.D.
- Номер телефона: (240) 858-7284
- Электронная почта: sung-yun.pai@nih.gov
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Shannon L Knight, R.N.
- Номер телефона: (240) 921-5872
- Электронная почта: shannon.knight@nih.gov
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- Рекрутинг
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Контакт:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Номер телефона: 888-624-1937
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Возраст >= 4 лет и =12 кг
- Мутация в известном моногенном (IEI) гене, выполненная лабораторией, сертифицированной CLIA, при неэффективности стандартного медицинского лечения или при отсутствии стандартного медицинского лечения.
ИЛИ ЖЕ
Пациенты без известной мутации ИЭИ могут иметь право на участие, если у них есть история болезни, характерная для человека с иммунным дефектом, включая историю инфекций, требующих длительных курсов терапии, или признаки иммунной дисрегуляции, проявляющиеся аутоиммунными/аутовоспалительными заболеваниями, атопией, гемофагоцитарной недостаточностью. лимфогистиоцитоз, гипогаммаглобулинемия или нарушение реакции на вакцинацию. Одно только вирусное злокачественное новообразование также может служить основанием для включения.
- Наличие 8/8, 7/8 или 6/8 HLA-совместимого родственного или неродственного донора (если несоответствие находится в DQ, это будет считаться 8/8 совместимым донором) или гаплоидентичного родственного донора. Статус производительности Карновски или Лански >= 40%
Адекватная функция органов-мишеней, оцениваемая по:
--Фракция выброса левого желудочка> 40%, предпочтительно по данным 2-D эхокардиограммы (ЭХО), полученной в течение 60 дней до включения в исследование.
Креатинин: Взрослые пациенты: = 30 мл/мин; Педиатрические пациенты (30 мл/мин/1,73 м^2.
- Конъюгированный билирубин сыворотки < 2,5 мг/дл; АЛТ и АСТ сыворотки
предел нормы.
-- Легочные функциональные тесты: FEV1> 30% и DLCO> 30%. Дети, у которых невозможно оценить DLCO из-за возраста, по-прежнему имеют право на участие, если нет признаков одышки в покое и нет необходимости в дополнительном кислороде.
- Способность субъекта или родителя/опекуна понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Для предметов
- Поскольку терапевтические агенты, используемые в этом испытании, могут быть вредными для плода, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение как минимум одного года после него. HCT. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
- Готовность оставаться в больнице NIH или, в случае выписки, оставаться рядом с NIH в течение как минимум 100 дней после трансплантации или дольше, если есть осложнения. При амбулаторном лечении в течение первых 100 дней после трансплантации пациент должен постоянно находиться под присмотром взрослого опекуна.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты (за исключением вирус-специфической терапии, т.е. цитотоксические Т-клетки для лечения вирусной инфекции/реактивации перед алло-ТГСК).
- Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
- ВИЧ-положительные пациенты не подходят, потому что они подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами (стероидами, циклофосфамидом, бусульфаном, такролимусом, сиролимусом, ММФ, Г-КСФ, алемтузумабом), использованными в исследовании.
- Активное психическое расстройство, которое, по мнению PI, имеет значительный риск нарушения соблюдения протокола трансплантации или которое не позволяет получить надлежащее информированное согласие.
- Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Рука А
Кондиционирование низкой, средней и высокой интенсивности с алемтузумабом или без него
|
Трансплантация стволовых клеток
0,8 мг/кг в/в инфузия в течение 2 часов
В/в инфузия 40 мг/м2 в течение 30 минут один раз в день в течение 4 дней
Целевая доза AUC, основанная на тестовой дозе бусульфана ПК, внутривенная инфузия в течение 3 часов один раз в день (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) в указанные ниже временные рамки: Для 10/10 совместимых родственных и неродственных доноров-реципиентов Для высокой Intensity Arm доза бусульфана будет вводиться в течение 4 дней (-6, -5, -4 и -3). Для руки средней интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 3 дней (-6, -5 и -4). Для руки низкой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 2 дней в дни (-6 и -5). 9/10 HLA-совместимые родственные или неродственные доноры-реципиенты Для группы высокой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 3 дней (-6, -5 и -4). Для группы средней интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 2 дней (-6 и -5). Для группы низкой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 1 дня в день (-6).
Алемтузумаб будет назначен, если есть признаки иммунной дисрегуляции 10 мг/м2 подкожно в течение трех дней (-14, -13 и -12)
Такролимус 0,02 мг/кг в/в непрерывная инфузия в течение 24 часов, начиная с +5 дня
Микофенолата мофетил 15 мг/кг внутривенно в течение 2 часов 3 раза в день, начиная с +5 дня, и продолжать примерно до +35 (+/- два дня)
Циклофосфамид: 50 мг/кг внутривенно один раз в день в течение 2 часов в дни +3 и +4, дозировка в соответствии с идеальной массой тела
|
|
Активный компаратор: Рука Б
Кондиционирование средней интенсивности с алемтузумабом или без него
|
Трансплантация стволовых клеток
0,8 мг/кг в/в инфузия в течение 2 часов
В/в инфузия 40 мг/м2 в течение 30 минут один раз в день в течение 4 дней
Целевая доза AUC, основанная на тестовой дозе бусульфана ПК, внутривенная инфузия в течение 3 часов один раз в день (3,2 мг/кг внутривенно в день будет дозой по умолчанию) в указанные ниже временные рамки: Для 10/10 совместимых родственных и неродственных доноров-реципиентов Для высокой Intensity Arm доза бусульфана будет вводиться в течение 4 дней (-6, -5, -4 и -3). Для руки средней интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 3 дней (-6, -5 и -4). Для руки низкой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 2 дней в дни (-6 и -5). 9/10 HLA-совместимые родственные или неродственные доноры-реципиенты Для группы высокой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 3 дней (-6, -5 и -4). Для группы средней интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 2 дней (-6 и -5). Для группы низкой интенсивности доза бусульфана будет вводиться в течение 1 дня в день (-6).
Алемтузумаб будет назначен, если есть признаки иммунной дисрегуляции 10 мг/м2 подкожно в течение трех дней (-14, -13 и -12)
Такролимус 0,02 мг/кг в/в непрерывная инфузия в течение 24 часов, начиная с +5 дня
Микофенолата мофетил 15 мг/кг внутривенно в течение 2 часов 3 раза в день, начиная с +5 дня, и продолжать примерно до +35 (+/- два дня)
Циклофосфамид: 50 мг/кг внутривенно один раз в день в течение 2 часов в дни +3 и +4, дозировка в соответствии с идеальной массой тела
200 сГр в день трансплантации -1 (только для 9/10 HLA-совместимых родственных или неродственных доноров-реципиентов)
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Устойчивое приживление донорского трансплантата
Временное ограничение: от исходного до дня +100
|
восстановление нейтрофилов с АЧН >/= 500/мм^3 в течение 3 дней подряд с >50% или >75% Т-клеточного и миелоидного донорского химеризма
|
от исходного до дня +100
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Реверсия иммунологических нарушений
Временное ограничение: От 1 до 5 лет после трансплантации
|
Кумулятивная коррекция специфических иммунологических нарушений к 1-5 годам после трансплантации
|
От 1 до 5 лет после трансплантации
|
|
Реверсия клинического фенотипа
Временное ограничение: Через 1 и 2 года после трансплантации
|
Кумулятивное улучшение клинического фенотипа соответствует замещению гемопоэтических клеток через 1-5 лет после трансплантации.
|
Через 1 и 2 года после трансплантации
|
|
смертность, связанная с режимом
Временное ограничение: +180 и 1 год после трансплантации
|
Кумулятивная частота смертности, связанной с трансплантацией, через 180 дней и 1 год после трансплантации
|
+180 и 1 год после трансплантации
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: От 1 до 5 лет после трансплантации
|
Время от трансплантации до смерти по любой причине
|
От 1 до 5 лет после трансплантации
|
|
инфекция и реактивация вируса
Временное ограничение: +180 и 1 год после трансплантации
|
Кумулятивная частота смертности, связанной с трансплантацией, через 180 дней и 1 год после трансплантации
|
+180 и 1 год после трансплантации
|
|
Заболеваемость хронической болезнью «трансплантат против хозяина»
Временное ограничение: Через 1 и 2 года после трансплантации
|
Кумулятивная частота хронической реакции «трансплантат против хозяина» через 1 и 2 года после трансплантации
|
Через 1 и 2 года после трансплантации
|
|
Заболеваемость острой реакцией «трансплантат против хозяина»
Временное ограничение: 100 дней после пересадки
|
Кумулятивная заболеваемость острой реакцией «трансплантат против хозяина» на 100-й день после трансплантации
|
100 дней после пересадки
|
|
Выживание без событий
Временное ограничение: От 1 до 5 лет после трансплантации
|
Время от трансплантации до смерти по любой причине, первичной или вторичной недостаточности трансплантата или повторной трансплантации
|
От 1 до 5 лет после трансплантации
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Sung-Yun Pai, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Синдромы иммунологического дефицита
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Гемики и лимфатические заболевания
- Аутоиммунные заболевания
- Лимфопролиферативные заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Общий вариабельный иммунодефицит
- Оппортунистические инфекции
- Иммунодефицит Т -клеток Первичный
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Средние соединения
- Органические химические вещества
- Следственные методы
- Терапия
- Жирные кислоты
- Липиды
- Углеводороды, ациклические
- Углеводороды
- Кислоты, ациклические
- Карбоновые кислоты
- Антитела, моноклональные, гуманизированные
- Антитела, моноклональные
- Антитела
- Иммуноглобулины
- Иммунопротеины
- Белки крови
- Сывороточные глобулины
- Глобулины
- Алканы
- Спирты
- Бутиленгликол
- Гликоль
- Мезилаты
- Алкансульфонаты
- Алкансульфоновые кислоты
- Сульфоновые кислоты
- Серные кислоты
- Макролиды
- Лактоны
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Лучевая терапия
- Капуаты
- Алемтузумаб
- Циклофосфамид
- Микофеноловая кислота
- Такролимус
- Бусульфан
- флударабин
- Облучение всего тела
Другие идентификационные номера исследования
- 200070
- 20-C-0070
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .