Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon for pasienter med medfødte immunitetsfeil

Bakgrunn:

• Med tilgjengeligheten av heleksomesekvensering (WES) og helgenomsekvensering (WGS) for pasienter med mistenkte medfødte immunitetsfeil (IEI), har antallet anerkjente IEI økt de siste årene til over 400 distinkte immundefekter.
• Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) representerer en potensielt kurativ terapi for mange hematologiske sykdommer.
• Hematopoetisk stamcelletransplantasjon er nå en akseptert standard eller en passende eksperimentell tilnærming for behandling av et økende antall IEI
• Vi foreslår å evaluere effektiviteten og sikkerheten til allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved å bruke utvalgte kondisjoneringsregimer og utvalgte donorkilder for å rekonstituere normal hematopoiesis og immunfunksjon og reversere sykdomsfenotypen hos pasienter med IEI.

Mål:

- For å bestemme om allogen HSCT hos pasienter med IEI resulterer i vedvarende donorengraftment definert som nøytrofilgjenoppretting med ANC >= 500/mm^3 i 3 påfølgende dager assosiert med > 50 % donor T-celle og myeloide celledonorkimerisme innen dag 100 for sykdommer karakterisert ved tap av funksjon, og >75 % donor-T-celle- og myeloidcelle-kimerisme for sykdommer karakterisert ved mutasjoner med gain-of-function.

Kvalifisering:

• Deltakere i alderen 4-69 år med en kjent IEI, eller med kliniske bevis på en IEI med en historie med tilbakevendende infeksjoner som krever langvarige behandlingsforløp, eller bevis på immunforstyrrelser manifestert av autoimmun/autoinflammatorisk sykdom, atopi, hemofagocytisk lymfohistiocytose, hypogammaglobulinemi, eller nedsatt respons på vaksinasjon. En virusdrevet malignitet alene vil også utgjøre grunnlag for inkludering.
• Ha en 8/8, 7/8 eller 6/8 HLA-matchet relatert eller urelatert donor (HLA -A, -B, -C, DRB1, ved høyoppløsningstyping) eller en haploidentisk relatert donor; urelaterte givere identifiseres gjennom National Marrow Donor Program.

Design:

For mottakere med fullstendig matchende givere

• Pasienter med IEI som får et transplantasjonsregime med høy intensitet, vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m^2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene -6, -5, -4 og -3, busulfan IV én gang daglig i 4 dager dager på dag -6, -5, -4, -3 (busulfandose vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids farmakokinetikk (PK) og vil være målrettet til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/ L (total busulfaneksponering på 52-72 mg t/l) (3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), og HSCT på dag 0.
• Pasienter med IEI som mottar et transplantasjonsregime med middels intensitet vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene -6, -5, -4 og -3, busulfan IV én gang daglig i 3 dager på dager -6, -5, - og -4 (busulfan-dosen vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids-PK og vil bli målrettet

til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/L (total busulfaneksponering på 39-54 mg t/l) (3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), og HSCT på dag 0.

- Pasienter med IEI som mottar et regime med lav intensitet transplantasjon vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m^2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene -6, -5, -4 og -3, busulfan IV én gang daglig for 2 dager på dag -6 og -5 (busulfan-dose vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids-PK og vil være målrettet til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/L (total busulfaneksponering på 26 -36 mg t/l) (3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), og HSCT på dag 0.

I alle kohorter vil alemtuzumab gis etter PI-skjønn til pasienter med klinisk bevis på immunforstyrrelser, i dosen 10 mg/m^2 subkutant fordelt over 3 dager, på dag -14, -13 og -12.

For mottakere med 7/8 eller 6/8 matchede relaterte eller urelaterte givere og haploidentiske relaterte givere

• Pasienter med IEI som får et transplantasjonsregime med høy intensitet, vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m^2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene -6, -5, -4 og -3, busulfan IV én gang daglig i 4 dager dager på dag -6, -5, -4 og -3 (busulfan-dosen vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids-PK og vil være målrettet til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/L ( 52-72 mg t/L) (3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), 200 cGy TBI på dag -1 og HSCT på dag 0.
• Pasienter med IEI som får et transplantasjonsbehandlingsregime med middels intensitet vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene - 6, -5, -4, - og 3, busulfan IV én gang daglig i 3 dager på dager -6, -5 og -4 (busulfan-dose vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids-PK og vil være målrettet til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/l (39-54 mg t) /L) (3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), 200 cGy TBI på dag -1 og HSCT på dag 0.
• Pasienter med IEI som mottar et regime med lav intensitet transplantasjon vil få et regime bestående av fludarabin 40 mg/m2 IV én gang daglig i 4 dager på dagene -6, -5, -4 og -3, busulfan IV én gang daglig i 2 dager på dag -6 og -5 (busulfan-dose vil være basert på farmakokinetiske nivåer fra testdosen eller sanntids-PK og vil være målrettet til en daglig AUC på 3200-4400 mikromol min/l (26-36 mg t/l) ( 3,2 mg/kg IV per dag vil være standarddosen), 200 cGy TBI på dag -1 og HSCT på dag 0.

I alle kohorter vil alemtuzumab gis etter PI-skjønn til pasienter med klinisk bevis på immundysregulering, i dosen 10 mg/m2 subkutant fordelt over 3 dager, på dag -14, -13 og -12.

For post-transplantasjon GVHD profylakse

-GVHD-profylakse etter transplantasjon i alle grupper vil bestå av cyklofosfamid 50 mg/kg IV én gang daglig i 2 dager på dag +3 og +4, sammen med mykofenolatmofetil fra dag +5 til ca. dag +35 og takrolimus fra dag +5 til ca dag +180.

Hvis det ikke er tegn på GVHD, vil takrolimus stoppes eller trappes ned ca. dag +180.