선천성 면역 이상 환자를 위한 동종 조혈모세포 이식

배경:

• 선천성 면역 오류(IEI)가 의심되는 환자에 대해 전체 엑솜 시퀀싱(WES) 및 전체 게놈 시퀀싱(WGS)을 사용할 수 있게 됨에 따라 인식되는 IEI의 수가 최근 몇 년 동안 400개 이상의 뚜렷한 면역 결함으로 증가했습니다.
• 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)은 많은 혈액 질환에 대한 잠재적인 치료 요법을 나타냅니다.
• 조혈 줄기 세포 이식은 이제 점점 더 많은 수의 IEI를 치료하기 위한 허용된 표준 또는 적절한 실험적 접근 방식입니다.
• 우리는 정상적인 조혈 및 면역 기능을 재구성하고 IEI 환자의 질병 표현형을 역전시키는 데 선택된 컨디셔닝 요법과 선택된 기증자 공급원을 사용하여 동종 조혈 줄기 세포 이식의 효능과 안전성을 평가할 것을 제안합니다.

목표:

-IEI 환자의 동종이계 조혈모세포이식 결과 연속 3일 동안 ANC >= 500/mm^3의 호중구 회복으로 정의되는 지속적인 기증자 생착이 100일까지 > 50% 기증자 T 세포 및 골수 세포 기증자 키메라증과 연관되는지 확인하기 위해 기능 상실을 특징으로 하는 질병 및 기능 획득 돌연변이를 특징으로 하는 질병에 대해 >75% 기증자 T-세포 및 골수 세포 키메라증.

적임:

• 알려진 IEI가 있는 4~69세의 참가자, 또는 장기간의 치료 과정을 필요로 하는 재발성 감염 병력이 있는 IEI의 임상적 증거가 있는 참가자 또는 자가면역/자가염증성 질환, 아토피, 혈구탐식 림프조직구증가증, 저감마글로불린혈증, 또는 백신 접종에 대한 반응 장애. 바이러스에 의해 구동되는 악성 종양만으로도 포함의 기초가 됩니다.
• 8/8, 7/8 또는 6/8 HLA 일치 관련 또는 비관련 기증자(HLA -A, -B, -C, DRB1, 고해상도 유형별) 또는 일배체 관련 기증자가 있는 경우 관련이 없는 기증자는 국가 골수 기증자 프로그램을 통해 식별됩니다.

설계:

완전히 일치하는 기증자가 있는 수혜자의 경우

• 고강도 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 플루다라빈 40mg/m^2 IV로 구성된 요법을, 4일 동안 매일 1회 부설판 IV로 구성된 요법을 받습니다. -6, -5, -4, -3일에 일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 약동학(PK)의 약동학 수준을 기반으로 하며 3200-4400 micro Mol min/의 일일 AUC를 목표로 합니다. L(52-72 mg h/L의 총 부설판 노출)(일일 3.2 mg/kg IV가 기본 용량임) 및 0일에 HSCT.
• 중간 강도의 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 플루다라빈 40mg/m2 IV로 구성된 요법을, 3일 동안 매일 1회 부설판 IV로 구성된 요법을 받습니다. -6, -5, - 및 -4일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 PK의 약동학 수준을 기반으로 하며

3200-4400 micro Mol min/L의 일일 AUC(39-54 mg h/L의 총 부설판 노출)(하루에 3.2 mg/kg IV가 기본 용량임) 및 0일에 HSCT.

-저강도 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 매일 1회 플루다라빈 40mg/m^2 IV로 구성된 요법을, -6일 및 -5일에 2일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 PK의 약동학 수준을 기반으로 하며 3200-4400 micro Mol min/L의 일일 AUC를 목표로 합니다(총 부설판 노출 26 -36 mg h/L)(일일 3.2 mg/kg IV가 기본 용량임) 및 0일에 HSCT.

모든 코호트에서 알렘투주맙은 면역 조절 장애의 임상적 증거가 있는 환자에게 PI 재량에 따라 -14일, -13일 및 -12일에 3일에 걸쳐 10mg/m^2 용량을 피하로 나누어 투여합니다.

7/8 또는 6/8 일치하는 관련 또는 비관련 기증자와 일배체 관련 기증자가 있는 수혜자의 경우

• 고강도 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 플루다라빈 40mg/m^2 IV로 구성된 요법을, 4일 동안 매일 1회 부설판 IV로 구성된 요법을 받습니다. -6일, -5일, -4일 및 -3일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 PK의 약동학 수준을 기반으로 하며 3200-4400 micro Mol min/L의 일일 AUC를 목표로 합니다( 52-72 mg h/L) (하루에 3.2 mg/kg IV가 기본 용량임), -1일에 200 cGy TBI, 0일에 HSCT.
• 중간 강도의 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 매일 1회 플루다라빈 40mg/m2 IV로 구성되는 요법을, 3일 동안 매일 1회 부설판 IV로 구성된 요법을 받습니다. -6, -5 및 -4일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 PK의 약동학 수준을 기반으로 하며 3200-4400 micro Mol min/L(39-54 mg h /L) (하루에 3.2mg/kg IV가 기본 용량임), -1일에 200cGy TBI, 0일에 HSCT.
• 저강도 이식 컨디셔닝 요법을 받는 IEI 환자는 -6, -5, -4, -3일에 4일 동안 플루다라빈 40mg/m2 IV로 구성된 요법을, 2일 동안 매일 1회 부설판 IV로 구성된 요법을 받습니다. -6일 및 -5일(부설판 용량은 시험 용량 또는 실시간 PK로부터의 약동학 수준을 기반으로 할 것이며 3200-4400 micro Mol min/L(26-36 mg h/L)의 일일 AUC를 목표로 할 것입니다. 하루에 3.2mg/kg IV가 기본 용량임), -1일에 200cGy TBI, 0일에 HSCT.

모든 코호트에서 알렘투주맙은 면역 조절 장애의 임상적 증거가 있는 환자에게 PI 재량에 따라 -14일, -13일 및 -12일에 3일에 걸쳐 10mg/m2 용량을 피하로 나누어 투여합니다.

이식 후 GVHD 예방을 위해

-모든 그룹의 이식 후 GVHD 예방은 +3일과 +4일에 2일 동안 1일 1회 시클로포스파미드 50mg/kg 정맥주사로 구성되며, +5일부터 약 +35일까지 마이코페놀레이트 모페틸 및 +5일부터 타크로리무스로 구성됩니다. 약 +180일까지.

GVHD의 증거가 없는 경우, 타크로리무스를 중단하거나 약 +180일에 점감합니다.