再発難治性びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫患者におけるコパンリシブとリツキシマブ-ベンダムスチンの併用

包含基準:

1. -以下を含むDLBCL（de-novo DLBCLまたは無痛性リンパ腫によって形質転換されたDLBCL）の組織学的に確認された診断：

   • GCBタイプ、ABCタイプを含むDLBCL、NOS。
   • T細胞が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫;
   • エプスタイン・バーウイルス陽性のDLBCL、NOS。
   • MYCおよびBCL2および/またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（ダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫）;
   • 高悪性度 B 細胞リンパ腫 NOS;
   • 血管内B細胞リンパ腫;
   • 結節外DLBCL;
   • DLBCL は、悪性度を問わない濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫のいずれかと共存します。
   • FLグレード3b。 -患者はCD20陽性でなければなりません。 再発時の新しい生検が推奨されますが、必須ではありません。

2. -患者は、リツキシマブベースの免疫化学療法を含む、少なくとも1回以上（ただし4回未満）の前の治療ラインの後に再発（完全奏効後の再発または部分奏効後の進行を示した）または難治性である必要があります。

   以前のレジメンは、次のいずれかとして定義されます。少なくとも 2 か月の単剤療法。少なくとも 2 サイクルの多剤化学療法;自家移植;放射免疫療法。

3. 患者は、大量化学療法（HDC）および自家幹細胞移植（ASCT）の対象となるか、その後再発してはなりません。
4. 患者はCAR T細胞療法を受ける資格がないか、その後再発してはなりません。
5. 患者は、2014年のルガーノ基準に従って、少なくとも1つの二次元的に測定可能な病変（以前に照射されていない）を持っている必要があります。
6. -18歳以上の男性または女性患者。
7. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2 リンパ腫疾患に関連していない場合。
8. アナーバー病期 II～IV 病。
9. 少なくとも3か月の平均余命。
10. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、性的に活発な場合は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセント フォームへの署名と、ベンダムスチンまたはコパンリシブの最終投与後 6 か月間、またはリツキシマブの最終投与後 12 か月間の期間に適用されます。 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性がある、すなわち妊娠可能であると見なされます。 永久滅菌法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれますが、これらに限定されません。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく連続して 12 か月月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の高い卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを使用して、閉経後の状態を確認できます。 治験責任医師または指定された関係者は、非常に効果的な避妊方法 (失敗率が 1% 未満) を達成する方法を患者に助言するように求められます。 子宮内器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両​​側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、および性的禁欲。 女性パートナーが永久に不妊でない限り、男性患者はコンドームを使用する必要があります。

11. -研究治療を開始する前の7日以内に評価されたベースライン検査値によって評価された、適切な肝臓、腎臓、および骨髄機能;以下によって評価される (ULN= 正規性の上位レベル):

    • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（Gilbert-Meulengracht症候群の患者、肝門部の圧縮性アデノパシーによる胆汁うっ滞の患者、またはリンパ腫による肝臓への関与が記録されている患者の場合、ULN x 3未満）。
    • -アラニントランスアミナーゼ（ALTまたはGPT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはGOT）<2.5 x ULN（文書化された肝臓への関与またはリンパ腫による胆道閉塞のある患者の場合は<5x ULN）。
    • リパーゼ≤1.5 x ULN。
    • -腎疾患における食事療法の修正（MDRD）略式によると、糸球体濾過率（GFR）≥30mL /分/ 1.73m2。 目標に達していない場合、少なくとも 24 時間後に、MDRD 短縮式または 24 時間サンプリングによって、この評価を 1 回繰り返すことができます。 後者の結果が許容範囲内にある場合は、代わりに選択基準を満たすために使用できます。
    • -国際正規化比（INR）≤1.5および部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1.5 x ULN。 PTT ≤ 1.5 x ULN の場合、INR の代わりに PTT を使用できます。
    • 血小板数≧75,000/mm3。 リンパ腫性骨髄浸潤（局所評価）または脾腫の患者では、血小板数が 50,000/mm3 以上。 血小板輸血は、検査収集の 7 日前までに行うべきではありません。
    • -絶対好中球数（ANC）≥1,000 / mm3（リンパ腫性骨髄浸潤に関連する好中球減少症を除く）。
    • -ヘモグロビン (Hb) ≥ 8 g/dL (活動性リンパ腫に関連する貧血を除く)。
12. -左心室駆出率≧45%。
13. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。 署名されたインフォームド コンセントは、研究固有の手順の前に取得する必要があります。

除外基準:

スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たす患者は除外されます。

• -この研究中の治療への以前の割り当て。 研究への参加を永久に取りやめた患者は、研究に再参加することはできません。
• -以前（28日以内または研究治療開始前の薬物の半減期が5未満）、または治験薬を使用した別の臨床研究への同時参加。

除外される病状:

1. 原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）
2. HHV8陽性または慢性炎症を伴うDLBCL
3. ALK陽性DLBCL
4. -中枢神経系の既知のリンパ腫性関与
5. うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2
6. 不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新規発症狭心症（過去3か月以内に発症）。
7. 治験薬開始前6ヶ月以内の心筋梗塞
8. 最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧症
9. HbA1c＞8.5％
10. -脳血管発作（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前3か月以内。 -リンパ腫血管浸潤または圧迫性疾患に関連する静脈血栓性イベントを有する患者は適格であり、肺塞栓症の兆候はありません
11. 治癒しない傷、潰瘍、または骨折
12. 活動性で臨床的に重篤な感染症 > CTCAE グレード 2
13. 自己免疫疾患の病歴または現在の疾患
14. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 すべての患者は、治験薬開始の 28 日前までに、現地の規制に従って HIV の血液検査を使用して HIV のスクリーニングを受ける必要があります。
15. 原始または二次免疫不全を伴うDLBCL
16. B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 HBsAgが陽性の患者は除外されます。 HBcAb が陽性の患者は、HBV-DNA が陰性の場合に適格であり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-RNAが陰性の場合に適格となります
17. ベースラインで CMV PCR 陽性

18. -治験治療を除く5年以内のDLBCL以外の悪性腫瘍の以前または同時の病歴 治療：

    • 非浸潤性子宮頸がん
    • 非黒色腫皮膚がん
    • 表在性膀胱がん (Ta [非浸潤性腫瘍]、Tis [上皮内がん] および T1 [固有層に浸潤する腫瘍])
    • 限局性前立腺がん
19. 薬を必要とする発作性疾患の患者
20. -出血素因の証拠または病歴がある患者。 -出血または出血イベント≥CTCAEグレード3 治験薬の開始前4週間以内
21. -24時間のタンパク質定量化によって評価される、または尿タンパク質によって推定されるCTCAEグレード3以上のタンパク尿：無作為尿サンプルでのクレアチニン比> 3.5
22. -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の病歴または併発状態（治験責任医師の判断による）
23. 褐色細胞腫の同時診断
24. 妊娠中または授乳中の患者。 出産の可能性のある女性は、治療開始の最大 7 日前に血清妊娠検査を実施する必要があり、陰性結果は治療開始前に文書化する必要があります。

スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たす患者は除外されます。

• -この研究中の治療への以前の割り当て。 研究への参加を永久に取りやめた患者は、研究に再参加することはできません。
• -以前（28日以内または研究治療開始前の薬物の半減期が5未満）、または治験薬を使用した別の臨床研究への同時参加。

除外される病状:

1. 原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）
2. HHV8陽性または慢性炎症を伴うDLBCL
3. ALK陽性DLBCL
4. -中枢神経系の既知のリンパ腫性関与
5. うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2
6. 不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新規発症狭心症（過去3か月以内に発症）。
7. 治験薬開始前6ヶ月以内の心筋梗塞
8. 最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧症
9. HbA1c＞8.5％
10. -脳血管発作（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前3か月以内。 -リンパ腫血管浸潤または圧迫性疾患に関連する静脈血栓性イベントを有する患者は適格であり、肺塞栓症の兆候はありません
11. 治癒しない傷、潰瘍、または骨折
12. 活動性で臨床的に重篤な感染症 > CTCAE グレード 2
13. 自己免疫疾患の病歴または現在の疾患
14. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 すべての患者は、治験薬開始の 28 日前までに、現地の規制に従って HIV の血液検査を使用して HIV のスクリーニングを受ける必要があります。
15. 原始または二次免疫不全を伴うDLBCL
16. B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 HBsAgが陽性の患者は除外されます。 HBcAb が陽性の患者は、HBV-DNA が陰性の場合に適格であり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-RNAが陰性の場合に適格となります
17. ベースラインで CMV PCR 陽性

18. -治験治療を除く5年以内のDLBCL以外の悪性腫瘍の以前または同時の病歴 治療：

    • 非浸潤性子宮頸がん
    • 非黒色腫皮膚がん
    • 表在性膀胱がん (Ta [非浸潤性腫瘍]、Tis [上皮内がん] および T1 [固有層に浸潤する腫瘍])
    • 限局性前立腺がん
19. 薬を必要とする発作性疾患の患者
20. -出血素因の証拠または病歴がある患者。 -出血または出血イベント≥CTCAEグレード3 治験薬の開始前4週間以内
21. -24時間のタンパク質定量化によって評価される、または尿タンパク質によって推定されるCTCAEグレード3以上のタンパク尿：無作為尿サンプルでのクレアチニン比> 3.5
22. -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の病歴または併発状態（治験責任医師の判断による）
23. 褐色細胞腫の同時診断
24. 妊娠中または授乳中の患者。 出産の可能性のある女性は、治療開始の最大 7 日前に血清妊娠検査を実施する必要があり、陰性結果は治療開始前に文書化する必要があります。
25. -脱毛症を除く、以前の治療/手順に起因するCTCAEグレード1よりも高い未解決の毒性
26. -試験薬、試験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
27. -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態
28. -不安定な、または患者の安全性と研究におけるコンプライアンスを危険にさらす可能性のある病気または病状（例：制御されていない糖尿病、制御されていない脂質異常症など）

除外された以前の治療法および投薬：

• -コパンリシブによる前治療。
• -イデラリシブまたは他のPI3K阻害剤への以前の曝露、治療開始前の28日未満、最後の治療以降の進行の証拠を除く
• ベンダムスチンによる以前の治療：少なくとも24か月前にベンダムスチンで治療され、ベンダムスチンを含むレジメンに対して1年以上の反応がある被験者は適格です
• 進行中の免疫抑制療法。
• -治療開始前2〜4週間以内の放射線療法または免疫/化学療法（コルチコステロイドは許可されています）および治療前14日以内の骨髄成長因子の使用
• -治療開始前7日以内の血小板輸血
• 15 mg プレドニゾンまたは同等の量を超える毎日の用量での全身連続コルチコステロイド療法は許可されていません。 以前のコルチコステロイド療法は、スクリーニングPETまたはPET / CTおよび/またはCT / MRIのいずれか最初に実行される方を実行する7日前に停止するか、許可された用量に減らす必要があります最初の治験薬投与の前。 患者が慢性コルチコステロイド療法を受けている場合、患者が IC に署名した後、コルチコステロイドを最大許容用量まで減量する必要があります。 患者は、局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。 コルチコステロイドによる前段階は、全身症状および/または圧迫性疾患の場合、治療開始前の最大15日間、毎日最大プレドニゾン100mg（または同等物）で疾患を制御することが許可されています。
• -治療開始前2か月以内の自家移植。 -以前の自家幹細胞は、治療開始の2か月以上前に行われたことが許可されています。
• -同種骨髄または臓器移植を受けた履歴。
• -治療開始前の28日以内の主要な外科的処置または重大な外傷（治験責任医師が判断した場合）または主要な副作用から回復していない。
• 抗不整脈療法（ベータ遮断薬またはジゴキシンが許可されています）。
• CYP3A4阻害剤および誘導剤の使用。 コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤 (ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど) と CYP3A4 の強力な誘導剤 (リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど) の併用は推奨されません。サイクル 1 の -28 日目から、治療終了時の再ステージングまで許可されます。