Copanlisib avec rituximab-bendamustine chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de DLBCL (DLBCL de novo ou DLBCL transformé par un lymphome indolent) comprenant :

   • DLBCL, NOS y compris type GCB, type ABC ;
   • Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T ;
   • DLBCL positif pour le virus d'Epstein-Barr, NOS ;
   • Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 (lymphome double ou triple impact) ;
   • Lymphome à cellules B de haut grade SAI ;
   • lymphome à cellules B intravasculaire ;
   • DLBCL extranodal ;
   • DLBCL coexistant avec un lymphome folliculaire de tout grade ou un lymphome de la zone marginale ;
   • Classe FL 3b. Les patients doivent être CD20 positifs. Une nouvelle biopsie au moment de la rechute est recommandée, mais pas obligatoire.

2. Les patients doivent avoir rechuté (récidive après réponse complète ou progression après réponse partielle) ou réfractaire après au moins ≥ 1 (mais < 4) lignes de traitement antérieures, y compris l'immunchimiothérapie à base de rituximab.

   Un régime antérieur est défini comme l'un des éléments suivants : au moins 2 mois de monothérapie ; au moins 2 cycles consécutifs de polychimiothérapie ; greffe autologue; radioimmunothérapie.

3. Les patients ne doivent pas être éligibles à la chimiothérapie à haute dose (HDC) et à la greffe de cellules souches autologues (ASCT) ou rechuter après cela.
4. Les patients ne doivent pas être éligibles à la thérapie CAR T-cell ou rechuter après cela.
5. Les patients doivent avoir au moins une lésion bidimensionnelle mesurable (qui n'a pas été irradiée auparavant) selon les critères de Lugano 2014.
6. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 s'il n'est pas lié à la maladie du lymphome.
8. Maladie d'Ann Arbor stade II-IV.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Ceci s'applique pour la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et 6 mois après la dernière administration de bendamustine ou de copanlisib ou 12 mois après la dernière dose de rituximab. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. L'investigateur ou un associé désigné est prié d'informer la patiente sur la manière d'obtenir une méthode de contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par ex. dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle. L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est obligatoire à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile.

11. Fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate, évaluée par des valeurs de laboratoire de base telles qu'évaluées dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ; tel qu'évalué par les éléments suivants (LSN = niveau supérieur de normalité) :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht, les patients atteints de cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique ou une atteinte hépatique documentée par un lymphome).
    • Alanine transaminase (ALT ou GPT) et aspartate aminotransférase (AST ou GOT) < 2,5 x LSN (< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou une obstruction biliaire due à un lymphome).
    • Lipase ≤ 1,5 x LSN.
    • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD). Si ce n'est pas sur la cible, cette évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures soit selon la formule abrégée MDRD soit par échantillonnage de 24 heures. Si ce dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place.
    • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Le PTT peut être utilisé à la place de l'INR si le PTT ≤ 1,5 x LSN.
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3. Pour les patients présentant une infiltration lymphomateuse de la moelle osseuse (évaluation locale) ou une splénomégalie, numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3. La transfusion de plaquettes ne doit pas être administrée moins de 7 jours avant le prélèvement de l'examen.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 (sauf neutropénie liée à une infiltration lymphomateuse de la moelle osseuse).
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL (sauf anémie liée à un lymphome actif).
12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au moment de la sélection seront exclus.

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.
• Participation antérieure (dans les 28 jours ou moins de 5 demi-vies du médicament avant le début du traitement à l'étude) ou participation concomitante à une autre étude clinique avec des médicaments expérimentaux.

Conditions médicales exclues :

1. Lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL)
2. DLBCL avec positivité HHV8 concomitante ou inflammation chronique
3. DLBCL ALK positif
4. Atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central
5. Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
6. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois).
7. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
8. Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale
9. HbA1c> 8,5%
10. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients présentant des événements thrombotiques veineux liés à un lymphome, une infiltration vasculaire ou une maladie compressive sont éligibles à condition qu'ils ne présentent aucun signe d'embolie pulmonaire
11. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
12. Infections actives, cliniquement graves > CTCAE Grade 2
13. Antécédents ou maladie auto-immune actuelle
14. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant un test sanguin pour le VIH conformément aux réglementations locales.
15. DLBCL avec immunodéficience primitive ou secondaire concomitante
16. Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour HBsAg sont exclus. Les patients positifs pour l'HBcAb seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC
17. CMV PCR positif au départ

18. Antécédents antérieurs ou concomitants de tumeurs malignes autres que le DLBCL dans les 5 ans précédant le traitement à l'étude, à l'exception des traitements curatifs :

    • Carcinome cervical in situ
    • Cancer de la peau autre que le mélanome
    • Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
    • Cancer localisé de la prostate
19. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
20. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
21. Protéinurie de grade ≥ CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines sur 24 h ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
22. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
23. Diagnostic concomitant de phéochromocytome
24. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au moment de la sélection seront exclus.

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.
• Participation antérieure (dans les 28 jours ou moins de 5 demi-vies du médicament avant le début du traitement à l'étude) ou participation concomitante à une autre étude clinique avec des médicaments expérimentaux.

Conditions médicales exclues :

1. Lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL)
2. DLBCL avec positivité HHV8 concomitante ou inflammation chronique
3. DLBCL ALK positif
4. Atteinte lymphomateuse connue du système nerveux central
5. Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
6. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois).
7. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
8. Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale
9. HbA1c> 8,5%
10. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients présentant des événements thrombotiques veineux liés à un lymphome, une infiltration vasculaire ou une maladie compressive sont éligibles à condition qu'ils ne présentent aucun signe d'embolie pulmonaire
11. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
12. Infections actives, cliniquement graves > CTCAE Grade 2
13. Antécédents ou maladie auto-immune actuelle
14. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant un test sanguin pour le VIH conformément aux réglementations locales.
15. DLBCL avec immunodéficience primitive ou secondaire concomitante
16. Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour HBsAg sont exclus. Les patients positifs pour l'HBcAb seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN-VHC
17. CMV PCR positif au départ

18. Antécédents antérieurs ou concomitants de tumeurs malignes autres que le DLBCL dans les 5 ans précédant le traitement à l'étude, à l'exception des traitements curatifs :

    • Carcinome cervical in situ
    • Cancer de la peau autre que le mélanome
    • Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
    • Cancer localisé de la prostate
19. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
20. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
21. Protéinurie de grade ≥ CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines sur 24 h ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
22. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
23. Diagnostic concomitant de phéochromocytome
24. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
25. Toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 attribuée à tout traitement/procédure antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
26. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments testés, des classes de médicaments testés ou des excipients de la formulation
27. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
28. Toute maladie ou affection médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude, par exemple un diabète non contrôlé, une dyslipidémie non contrôlée, etc.)

Traitements et médicaments antérieurs exclus :

• Traitement antérieur par copanlisib.
• Exposition antérieure à l'idélalisib ou à d'autres inhibiteurs de PI3K, moins de 28 jours avant le début du traitement, sauf preuve de progression depuis le dernier traitement
• Traitement antérieur par la bendamustine : les sujets traités par la bendamustine au moins 24 mois auparavant, avec une réponse > un an au traitement contenant de la bendamustine, seront éligibles
• Traitement immunosuppresseur en cours.
• Radiothérapie ou immuno-/chimiothérapie moins de 2 à 4 semaines avant le début du traitement (les corticoïdes sont autorisés) et utilisation de facteurs de croissance myéloïdes dans les 14 jours précédant le traitement
• transfusion de plaquettes moins de 7 jours avant le début du traitement
• La corticothérapie continue systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée 7 jours avant d'effectuer la TEP de dépistage ou la TEP/TDM et/ou la TDM/IRM, selon la première éventualité, et de nouveau avant la première administration du médicament à l'étude. Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée après que le patient a signé l'IC. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. Une pré-phase avec des corticoïdes est autorisée pour contrôler la maladie en cas de symptômes systémiques et/ou de maladie compressive avec un maximum de prednisone 100 mg (ou équivalent) par jour pendant un maximum de 15 jours avant le début du traitement.
• Autogreffe moins de 2 mois avant le début du traitement. Une cellule souche autologue antérieure réalisée plus de 2 mois avant le début du traitement est autorisée.
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe.
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) dans les 28 jours précédant le début du traitement ou ne pas s'être remis d'effets secondaires majeurs.
• Thérapie anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
• Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4. Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) n'est pas recommandée. autorisé à partir du jour -28 du cycle 1 jusqu'à la restadification à la fin du traitement.