Copanlisib met rituximab-bendamustine bij patiënten met recidiverend-refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van DLBCL (de-novo DLBCL of DLBCL getransformeerd door indolent lymfoom), waaronder:

   • DLBCL, NOS inclusief GCB-type, ABC-type;
   • T-celrijk grootcellig B-cellymfoom;
   • Epstein-Barr-virus-positieve DLBCL, NOS;
   • Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen (double-hit of triple-hit lymfoom);
   • Hooggradig B-cellymfoom NNO;
   • Intravasculair B-cellymfoom;
   • Extranodale DLBCL;
   • DLBCL bestaat naast folliculair lymfoom van elke graad of lymfoom in de marginale zone;
   • FL graad 3b. Patiënten moeten CD20-positief zijn. Een nieuwe biopsie op het moment van terugval wordt aanbevolen, maar is niet verplicht.

2. Patiënten moeten een recidief hebben gehad (recidief na volledige respons of progressie vertoond na gedeeltelijke respons) of refractair zijn na ten minste ≥ 1 (maar < 4) eerdere therapielijnen, waaronder op rituximab gebaseerde immunochemotherapie.

   Een eerder regime wordt gedefinieerd als een van de volgende: ten minste 2 maanden monotherapie; minstens 2 opeenvolgende cycli van polychemotherapie; autologe transplantatie; radioimmunotherapie.

3. Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie (HDC) en autologe stamceltransplantatie (ASCT) of daarna terugvallen.
4. Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor CAR T-celtherapie of daarna terugvallen.
5. Volgens de Lugano-criteria van 2014 moeten patiënten ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie hebben (die niet eerder is bestraald).
6. Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥ 18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 indien niet gerelateerd aan lymfoomziekte.
8. Ziekte van Ann Arbor stadium II-IV.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 6 maanden na de laatste toediening van bendamustine of copanlisib of 12 maanden na de laatste dosis rituximab. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 onafgebroken maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptiemethode kan worden bereikt (faalpercentage van minder dan 1%), b.v. intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner en seksuele onthouding. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.

11. Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie, beoordeeld aan de hand van baseline laboratoriumwaarden zoals beoordeeld binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; zoals beoordeeld aan de hand van het volgende (ULN= bovenste niveau van normaliteit):

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht, patiënten met cholestase als gevolg van compressieve adenopathieën van de leverhilus of gedocumenteerde leverbetrokkenheid door lymfoom).
    • Alaninetransaminase (ALT of GPT) en aspartaataminotransferase (AST of GOT) < 2,5 x ULN (< 5x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of met galwegobstructie als gevolg van lymfoom).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 volgens de verkorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Indien niet op doel, kan deze evaluatie één keer worden herhaald na ten minste 24 uur, ofwel volgens de verkorte MDRD-formule, ofwel door middel van 24-uurs bemonstering. Als het laatste resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen.
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT kan worden gebruikt in plaats van INR als PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3. Voor patiënten met lymfomateuze beenmerginfiltratie (lokale beoordeling) of splenomegalie, aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3. Bloedplaatjestransfusie mag niet minder dan 7 dagen voor de afname van het onderzoek worden gegeven.
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3 (tenzij neutropenie verband houdt met lymfomateuze beenmerginfiltratie).
    • Hemoglobine (Hb) ≥ 8 g/dl (tenzij bloedarmoede gerelateerd aan actief lymfoom).
12. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 45%.
13. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór elke studiespecifieke procedure.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die op het moment van de screening aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten.

• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Patiënten die definitief zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.
• Eerdere (binnen 28 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór aanvang van de studiebehandeling) of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met onderzoeksgeneesmiddel(en).

Uitgesloten medische aandoeningen:

1. Primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL)
2. DLBCL met gelijktijdige HHV8-positiviteit of chronische ontsteking
3. ALK positieve DLBCL
4. Bekende lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
5. Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden).
7. Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
8. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer
9. HbA1c> 8,5%
10. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie. Patiënten met veneuze trombotische voorvallen gerelateerd aan lymfoom, vasculaire infiltratie of compressieziekte komen in aanmerking, mits er geen tekenen van longembolie zijn
11. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
12. Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE Graad 2
13. Geschiedenis van, of huidige auto-immuunziekte
14. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiemedicatie worden gescreend op hiv door middel van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving.
15. DLBCL met gelijktijdige primitieve of secundaire immunodeficiëntie
16. Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten positief voor HBsAg zijn uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor HBcAb komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten dienen profylactische antivirale therapie te krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA
17. CMV PCR positief bij aanvang

18. Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van andere maligniteiten dan DLBCL binnen 5 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, behalve voor curatief behandelde:

    • Baarmoederhalskanker in situ
    • Niet-melanome huidkanker
    • Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
    • Gelokaliseerde prostaatkanker
19. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
20. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
21. Proteïnurie van ≥ CTCAE Graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs eiwitkwantificering of geschat door eiwit:creatinine-ratio in de urine > 3,5 op een willekeurig urinemonster
22. Geschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
23. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
24. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en voor aanvang van de behandeling moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd.

Patiënten die op het moment van de screening aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten.

• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Patiënten die definitief zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.
• Eerdere (binnen 28 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór aanvang van de studiebehandeling) of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met onderzoeksgeneesmiddel(en).

Uitgesloten medische aandoeningen:

1. Primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL)
2. DLBCL met gelijktijdige HHV8-positiviteit of chronische ontsteking
3. ALK positieve DLBCL
4. Bekende lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
5. Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden).
7. Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
8. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer
9. HbA1c> 8,5%
10. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie. Patiënten met veneuze trombotische voorvallen gerelateerd aan lymfoom, vasculaire infiltratie of compressieziekte komen in aanmerking, mits er geen tekenen van longembolie zijn
11. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
12. Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE Graad 2
13. Geschiedenis van, of huidige auto-immuunziekte
14. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiemedicatie worden gescreend op hiv door middel van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving.
15. DLBCL met gelijktijdige primitieve of secundaire immunodeficiëntie
16. Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten positief voor HBsAg zijn uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor HBcAb komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten dienen profylactische antivirale therapie te krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA
17. CMV PCR positief bij aanvang

18. Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van andere maligniteiten dan DLBCL binnen 5 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, behalve voor curatief behandelde:

    • Baarmoederhalskanker in situ
    • Niet-melanome huidkanker
    • Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
    • Gelokaliseerde prostaatkanker
19. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
20. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
21. Proteïnurie van ≥ CTCAE Graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs eiwitkwantificering of geschat door eiwit:creatinine-ratio in de urine > 3,5 op een willekeurig urinemonster
22. Geschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
23. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
24. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en voor aanvang van de behandeling moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd.
25. Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE Graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure, met uitzondering van alopecia
26. Bekende overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen, testgeneesmiddelklassen of hulpstoffen in de formulering
27. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
28. Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen, bijv. ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde dyslipidemie, enz.)

Uitgesloten eerdere therapieën en medicijnen:

• Voorafgaande behandeling met copanlisib.
• Eerdere blootstelling aan idelalisib of andere PI3K-remmers, minder dan 28 dagen voor aanvang van de behandeling, tenzij er bewijs is van progressie sinds de laatste behandeling
• Eerdere behandeling met bendamustine: proefpersonen die ten minste 24 maanden eerder met bendamustine zijn behandeld, met een respons > één jaar op een bendamustine-bevattend regime, komen in aanmerking
• Doorlopende immunosuppressieve therapie.
• Radiotherapie of immuno-/chemotherapie minder dan 2-4 weken voor start van de behandeling (corticosteroïden zijn toegestaan) en gebruik van myeloïde groeifactoren binnen 14 dagen voor de behandeling
• trombocytentransfusie minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Systemische continue therapie met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is niet toegestaan. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet worden stopgezet of teruggebracht tot de toegestane dosis 7 dagen voordat de screening-PET of PET/CT en/of CT/MRI wordt uitgevoerd, afhankelijk van wat het eerst wordt uitgevoerd, en opnieuw voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis nadat de patiënt de IC heeft ondertekend. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Een prefase met corticosteroïden is toegestaan ​​om de ziekte onder controle te krijgen bij systemische symptomen en/of compressieziekte met een maximum van 100 mg prednison (of equivalent) per dag gedurende maximaal 15 dagen voor aanvang van de behandeling.
• Autologe transplantatie minder dan 2 maanden voor aanvang van de behandeling. Voorafgaande autologe stamceltransplantatie meer dan 2 maanden voor aanvang van de behandeling is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (naar het oordeel van de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling of niet hersteld zijn van ernstige bijwerkingen.
• Anti-aritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).
• Gebruik van CYP3A4-remmers en -inductoren. Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) niet toegestaan. toegestaan ​​vanaf Dag -28 van Cyclus 1 tot rust aan het eind van de behandeling.