Copanlisib med Rituximab-Bendamustine hos pasienter med residiverende-refraktært diffust stort B-cellet lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av DLBCL (de-novo DLBCL eller DLBCL transformert av indolent lymfom) inkludert:

   • DLBCL, NOS inkludert GCB type, ABC type;
   • T-cellerikt stort B-celle lymfom;
   • Epstein-Barr-virus-positiv DLBCL, NOS;
   • Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer (dobbelt- eller trippel-hit lymfom);
   • Høygradig B-celle lymfom NOS;
   • Intravaskulært B-celle lymfom;
   • Ekstranodal DLBCL;
   • DLBCL sameksisterende med enten follikulært lymfom av hvilken som helst grad eller marginalsone lymfom;
   • FL grad 3b. Pasienter må være CD20-positive. Ny biopsi ved tilbakefallstid anbefales, men ikke obligatorisk.

2. Pasienter må ha residiv (residiv etter fullstendig respons eller vist progresjon etter delvis respons) eller refraktære etter minst ≥ 1 (men < 4) tidligere behandlingslinjer, inkludert rituximab-basert immunkjemoterapi.

   Et tidligere regime er definert som ett av følgende: minst 2 måneder med enkeltmiddelbehandling; minst 2 påfølgende sykluser med polykjemoterapi; autolog transplantasjon; radioimmunterapi.

3. Pasienter må ikke være kvalifisert for høydose kjemoterapi (HDC) og autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) eller få tilbakefall etter det.
4. Pasienter må ikke være kvalifisert for CAR T-cellebehandling eller få tilbakefall etter det.
5. Pasienter må ha minst én todimensjonalt målbar lesjon (som ikke tidligere har blitt bestrålet) i henhold til Lugano-kriteriene fra 2014.
6. Mannlig eller kvinnelig pasient ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 hvis ikke relatert til lymfomsykdom.
8. Ann Arbor stadium II-IV sykdom.
9. Forventet levetid på minst 3 måneder.
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsperioden mellom signering av informert samtykkeskjema og 6 måneder etter siste administrering av bendamustin eller copanlisib eller 12 måneder etter siste rituximab-dose. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i sammenhengende 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Utforskeren eller en utpekt medarbeider bes om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjonsmetode (sviktfrekvens på mindre enn 1%), f.eks. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet. Bruk av kondomer av mannlige pasienter er påkrevd med mindre den kvinnelige partneren er permanent steril.

11. Tilstrekkelig lever-, nyre- og benmargfunksjon, vurdert ved baseline laboratorieverdier som vurdert innen 7 dager før start av studiebehandling; som vurdert av følgende (ULN= øvre normalitetsnivå):

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom, pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatisk hilum eller dokumentert leverpåvirkning av lymfom).
    • Alanintransaminase (ALT eller GPT) og aspartataminotransferase (AST eller GOT) < 2,5 x ULN (< 5x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller med biliær obstruksjon på grunn av lymfom).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30mL/min/1,73 m2 i henhold til den forkortede formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Hvis den ikke er i mål, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24-timers prøvetaking. Hvis sistnevnte resultat er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inklusjonskriteriene i stedet.
    • International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT kan brukes i stedet for INR hvis PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Blodplateantall ≥ 75 000/mm3. For pasienter med lymfomatøs benmarginfiltrasjon (lokal vurdering) eller splenomegali, blodplateantall ≥ 50 000/mm3. Blodplatetransfusjon bør ikke gis mindre enn 7 dager før eksamen.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/mm3 (med mindre nøytropeni relatert til lymfomatøs benmarginfiltrasjon).
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL (med mindre anemi relatert til aktivt lymfom).
12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 45 %.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke. Signert informert samtykke må innhentes før enhver studiespesifikk prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier på tidspunktet for screening vil bli ekskludert.

• Tidligere oppdrag til behandling under denne studien. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien på nytt.
• Tidligere (innen 28 dager eller mindre enn 5 halveringstider av legemidlet før start av studiebehandling) eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelseslegemiddel(er).

Ekskluderte medisinske tilstander:

1. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk betennelse
3. ALK positiv DLBCL
4. Kjent lymfomatøs involvering av sentralnervesystemet
5. Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene).
7. Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
8. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering. Pasienter med venøse trombotiske hendelser relatert til lymfom vaskulær infiltrasjon eller kompressiv sykdom er kvalifisert uten tegn på lungeemboli
11. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
12. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2
13. Historie med eller nåværende autoimmun sykdom
14. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart med en blodprøve for HIV i henhold til lokale forskrifter.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundær immunsvikt
16. Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter positive for HBsAg er ekskludert. Pasienter positive for HBcAb vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA, disse pasientene bør få profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA
17. CMV PCR positiv ved baseline

18. Tidligere eller samtidig historie med andre maligniteter enn DLBCL innen 5 år før studiebehandling, bortsett fra kurativt behandlet:

    • Livmorhalskreft in situ
    • Ikke-melanom hudkreft
    • Overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
    • Lokalisert prostatakreft
19. Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering
20. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
21. Proteinuri av ≥ CTCAE grad 3 som vurdert ved en 24-timers proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
22. Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren)
23. Samtidig diagnostisering av feokromocytom
24. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må få utført serumgraviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart.

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier på tidspunktet for screening vil bli ekskludert.

• Tidligere oppdrag til behandling under denne studien. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien på nytt.
• Tidligere (innen 28 dager eller mindre enn 5 halveringstider av legemidlet før start av studiebehandling) eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelseslegemiddel(er).

Ekskluderte medisinske tilstander:

1. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk betennelse
3. ALK positiv DLBCL
4. Kjent lymfomatøs involvering av sentralnervesystemet
5. Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene).
7. Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
8. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering. Pasienter med venøse trombotiske hendelser relatert til lymfom vaskulær infiltrasjon eller kompressiv sykdom er kvalifisert uten tegn på lungeemboli
11. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
12. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2
13. Historie med eller nåværende autoimmun sykdom
14. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart med en blodprøve for HIV i henhold til lokale forskrifter.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundær immunsvikt
16. Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter positive for HBsAg er ekskludert. Pasienter positive for HBcAb vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA, disse pasientene bør få profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA
17. CMV PCR positiv ved baseline

18. Tidligere eller samtidig historie med andre maligniteter enn DLBCL innen 5 år før studiebehandling, bortsett fra kurativt behandlet:

    • Livmorhalskreft in situ
    • Ikke-melanom hudkreft
    • Overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
    • Lokalisert prostatakreft
19. Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering
20. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
21. Proteinuri av ≥ CTCAE grad 3 som vurdert ved en 24-timers proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
22. Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren)
23. Samtidig diagnostisering av feokromocytom
24. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må få utført serumgraviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart.
25. Uløst toksisitet høyere enn CTCAE grad 1 tilskrevet noen tidligere terapi/prosedyre, unntatt alopecia
26. Kjent overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene, testmedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
27. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
28. Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienter og deres etterlevelse i studien i fare, f.eks. ukontrollert diabetes, ukontrollert dyslipidemi, etc.)

Ekskluderte tidligere terapier og medisiner:

• Tidligere behandling med copanlisib.
• Tidligere eksponering for idelalisib eller andre PI3K-hemmere, mindre enn 28 dager før behandlingsstart, med mindre bevis på progresjon siden siste behandling
• Tidligere behandling med bendamustin: forsøkspersoner behandlet med bendamustin minst 24 måneder før, med respons > ett år på kur som inneholder bendamustin, vil være kvalifisert
• Pågående immunsuppressiv terapi.
• Strålebehandling eller immun-/kjemoterapi mindre enn 2-4 uker før behandlingsstart (kortikosteroider er tillatt) og bruk av myeloide vekstfaktorer innen 14 dager før behandling
• blodplatetransfusjon mindre enn 7 dager før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose 7 dager før screening av PET eller PET/CT og/eller CT/MRI utføres, avhengig av hva som utføres først, og igjen før den første studiemedikamentadministrasjonen. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose etter at pasienten har signert IC. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. En pre-fase med kortikosteroider tillates for å kontrollere sykdommen ved systemiske symptomer og/eller kompresjonssykdom med maksimalt prednison 100 mg (eller tilsvarende) daglig i maksimalt 15 dager før behandlingsstart.
• Autolog transplantasjon mindre enn 2 måneder før behandlingsstart. Tidligere autologe stamceller utført mer enn 2 måneder før behandlingsstart tillates.
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon.
• Større kirurgiske inngrep eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før behandlingsstart eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger.
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt).
• Bruk av CYP3A4-hemmere og induktorer. Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. tillatt fra dag -28 i syklus 1 til gjenoppretting ved slutten av behandlingen.