Kopanlisibi rituksimabi-bendamustiinin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut ja refraktiivinen diffuusi suuri B-soluinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu DLBCL-diagnoosi (de-novo DLBCL tai indolentin lymfooman transformoima DLBCL), mukaan lukien:

   • DLBCL, NOS mukaan lukien GCB-tyyppi, ABC-tyyppi;
   • T-soluja runsaasti suurten B-solujen lymfooma;
   • Epstein-Barr-viruspositiivinen DLBCL, NOS;
   • Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyt (kaksinkertainen tai kolminkertainen lymfooma);
   • Korkea-asteen B-solulymfooma NOS;
   • Suonensisäinen B-solulymfooma;
   • Ekstranodaalinen DLBCL;
   • DLBCL, joka esiintyy rinnakkain joko follikulaarisen lymfooman kanssa minkä tahansa asteen tai marginaalialueen lymfooman kanssa;
   • FL luokka 3b. Potilaiden tulee olla CD20-positiivisia. Uusi biopsia uusiutumisen aikana on suositeltavaa, mutta ei pakollista.

2. Potilailla on oltava uusiutuminen (uusituu täydellisen vasteen jälkeen tai eteneminen osittaisen vasteen jälkeen) tai heillä on oltava refraktorinen vähintään ≥ 1 (mutta < 4) aikaisemman hoitojakson jälkeen, mukaan lukien rituksimabipohjainen immunokemoterapia.

   Aikaisempi hoito-ohjelma määritellään joksikin seuraavista: vähintään 2 kuukautta yhden lääkkeen hoitoa; vähintään 2 peräkkäistä polykemoterapiasykliä; autologinen siirto; radioimmunoterapia.

3. Potilaat eivät saa olla oikeutettuja suuriannoksiseen kemoterapiaan (HDC) ja autologiseen kantasolusiirtoon (ASCT) tai uusiutumaan sen jälkeen.
4. Potilaat eivät saa olla oikeutettuja CAR T-soluhoitoon tai uusiutumaan sen jälkeen.
5. Potilailla on oltava vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva leesio (jota ei ole aiemmin säteilytetty) vuoden 2014 Luganon kriteerien mukaan.
6. Mies- tai naispotilas ≥ 18-vuotias.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2, jos se ei liity lymfoomatautiin.
8. Ann Arborin vaiheen II-IV tauti.
9. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten tulee sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä seksuaalisesti aktiivisesti. Tämä koskee ajanjaksoa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen ja 6 kuukauden kuluttua viimeisestä bendamustiinin tai kopanlisibin annosta tai 12 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat, mutta ei rajoittuen, kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen yhtäjaksoisesti 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan potilasta, kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (epäonnistumisprosentti alle 1 %), esim. kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, vasektomoitu kumppani ja seksuaalinen raittius. Miespotilaiden on käytettävä kondomia, ellei naispuolinen kumppani ole pysyvästi steriili.

11. Riittävä maksan, munuaisten ja luuytimen toiminta, joka on arvioitu laboratorioarvojen perusteella, jotka on arvioitu 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraavien arvioiden mukaan (ULN = normaalin ylempi taso):

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä, potilaat, joilla on kolestaasi, joka johtuu maksan lonkan kompressiivisesta adenopatiasta tai dokumentoidusta maksan lymfoomasta).
    • Alaniinitransaminaasi (ALT tai GPT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST tai GOT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu maksan toimintahäiriö tai lymfoomasta johtuva sappitie).
    • Lipaasi ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Munuaissairauden ruokavalion muutoksen (MDRD) lyhennetyn kaavan mukaan. Jos tavoite ei saavuteta, tämä arviointi voidaan toistaa kerran vähintään 24 tunnin kuluttua joko MDRD-lyhennetyn kaavan mukaisesti tai 24 tunnin näytteenotolla. Jos jälkimmäinen tulos on hyväksyttävällä alueella, sitä voidaan käyttää sen sijaan sisällyttämiskriteerien täyttämiseen.
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT:tä voidaan käyttää INR:n sijasta, jos PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm3. Potilaille, joilla on lymfomatoottinen luuytimen infiltraatio (paikallinen arviointi) tai splenomegalia, verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/mm3. Verihiutalesiirtoa ei tulisi antaa alle 7 päivää ennen tutkimuksen keräämistä.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3 (ellei neutropeniaa, joka liittyy lymfomatoottiseen luuytimen infiltraatioon).
    • Hemoglobiini (Hb) ≥ 8 g/dl (ellei aktiiviseen lymfoomaan liittyvä anemia).
12. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 45 %.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaista menettelyä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulonnan aikana, suljetaan pois.

• Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka on pysyvästi poistettu tutkimukseen osallistumisesta, eivät voi palata tutkimukseen.
• Aiempi (28 päivän sisällä tai alle 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista) tai samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääke(e)llä.

Poissuljetut sairaudet:

1. Primaarinen välikarsina B-solulymfooma (PMBCL)
2. DLBCL, johon liittyy samanaikainen HHV8-positiivisuus tai krooninen tulehdus
3. ALK positiivinen DLBCL
4. Tunnettu keskushermoston lymfaattinen osallisuus
5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2
6. Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana).
7. Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen testilääkkeen aloittamista
8. Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta
9. HbA1c> 8,5 %
10. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Potilaat, joilla on laskimotromboottisia tapahtumia, jotka liittyvät lymfooman verisuoniinfiltraatioon tai puristussairauteen, ovat kelvollisia, ellei keuhkoemboliasta ole merkkejä
11. Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
12. Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot > CTCAE Grade 2
13. Aiempi tai nykyinen autoimmuunisairaus
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Kaikki potilaat on seulottava HIV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä HIV-veritestiä paikallisten määräysten mukaisesti.
15. DLBCL, johon liittyy samanaikainen primitiivinen tai sekundaarinen immuunipuutos
16. Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. HBsAg-positiiviset potilaat suljetaan pois. HBcAb-positiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-DNA:lle. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:lle
17. CMV PCR-positiivinen lähtötilanteessa

18. Aiempi tai samanaikainen muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin DLBCL:n historia 5 vuoden aikana ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja:

    • Kohdunkaulan karsinooma in situ
    • Ei-melanooma ihosyöpä
    • Pinnallinen virtsarakon syöpä (Ta [ei-invasiivinen kasvain], Tis [carcinoma in situ] ja T1 [kasvain tunkeutuu lamina propriaan])
    • Paikallinen eturauhassyöpä
19. Lääkitystä tarvitsevat potilaat, joilla on kohtaushäiriö
20. Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi. Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
21. Proteinuria ≥ CTCAE Grade 3 määritettynä 24 tunnin proteiinin kvantitatiivisella mittauksella tai arvioituna virtsan proteiini:kreatiniini-suhteella > 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä
22. Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on vaikeusaste ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (tutkijan arvioiden mukaan)
23. Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi
24. Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumin raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista, ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen hoidon aloittamista.

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulonnan aikana, suljetaan pois.

• Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka on pysyvästi poistettu tutkimukseen osallistumisesta, eivät voi palata tutkimukseen.
• Aiempi (28 päivän sisällä tai alle 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen tutkimushoidon aloittamista) tai samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääke(e)llä.

Poissuljetut sairaudet:

1. Primaarinen välikarsina B-solulymfooma (PMBCL)
2. DLBCL, johon liittyy samanaikainen HHV8-positiivisuus tai krooninen tulehdus
3. ALK positiivinen DLBCL
4. Tunnettu keskushermoston lymfaattinen osallisuus
5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2
6. Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana).
7. Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen testilääkkeen aloittamista
8. Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta
9. HbA1c> 8,5 %
10. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Potilaat, joilla on laskimotromboottisia tapahtumia, jotka liittyvät lymfooman verisuoniinfiltraatioon tai puristussairauteen, ovat kelvollisia, ellei keuhkoemboliasta ole merkkejä
11. Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
12. Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot > CTCAE Grade 2
13. Aiempi tai nykyinen autoimmuunisairaus
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Kaikki potilaat on seulottava HIV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä HIV-veritestiä paikallisten määräysten mukaisesti.
15. DLBCL, johon liittyy samanaikainen primitiivinen tai sekundaarinen immuunipuutos
16. Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. HBsAg-positiiviset potilaat suljetaan pois. HBcAb-positiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-DNA:lle. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:lle
17. CMV PCR-positiivinen lähtötilanteessa

18. Aiempi tai samanaikainen muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin DLBCL:n historia 5 vuoden aikana ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja:

    • Kohdunkaulan karsinooma in situ
    • Ei-melanooma ihosyöpä
    • Pinnallinen virtsarakon syöpä (Ta [ei-invasiivinen kasvain], Tis [carcinoma in situ] ja T1 [kasvain tunkeutuu lamina propriaan])
    • Paikallinen eturauhassyöpä
19. Lääkitystä tarvitsevat potilaat, joilla on kohtaushäiriö
20. Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi. Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
21. Proteinuria ≥ CTCAE Grade 3 määritettynä 24 tunnin proteiinin kvantitatiivisella mittauksella tai arvioituna virtsan proteiini:kreatiniini-suhteella > 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä
22. Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on vaikeusaste ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (tutkijan arvioiden mukaan)
23. Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi
24. Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumin raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista, ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen hoidon aloittamista.
25. Ratkaisematon toksisuus, joka on korkeampi kuin CTCAE, luokka 1, johtuen mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
26. Tunnettu yliherkkyys jollekin testilääkkeelle, testilääkeluokille tai formulaation apuaineille
27. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
28. Mikä tahansa sairaus tai lääketieteellinen tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaiden turvallisuuden ja heidän osallistumisensa tutkimukseen, esim. hallitsematon diabetes, hallitsematon dyslipidemia jne.)

Poissuljetut aiemmat hoidot ja lääkkeet:

• Aiempi hoito kopanlisibilla.
• Aikaisempi altistus idelalisibille tai muille PI3K:n estäjille, alle 28 päivää ennen hoidon aloittamista, ellei ole todisteita etenemisestä edellisen hoidon jälkeen
• Aiempi hoito bendamustiinilla: tutkimushenkilöt, joita on hoidettu bendamustiinilla vähintään 24 kuukautta ennen ja joiden vaste bendamustiinia sisältävään hoitoon on yli vuoden
• Jatkuva immunosuppressiivinen hoito.
• Sädehoito tai immuno-/kemoterapia alle 2-4 viikkoa ennen hoidon aloittamista (kortikosteroidit ovat sallittuja) ja myeloidisten kasvutekijöiden käyttö 14 päivän sisällä ennen hoitoa
• verihiutaleiden siirto alle 7 päivää ennen hoidon aloittamista
• Systeeminen jatkuva kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen 7 päivää ennen seulonta-PET- tai PET/CT- ja/tai CT/MRI-seulontojen suorittamista sen mukaan, kumpi suoritetaan ensin, ja uudelleen ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostusta on vähennettävä enimmäisannokseen sen jälkeen, kun potilas on allekirjoittanut IC:n. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja. Esivaihe kortikosteroideilla on sallittu sairauden hallintaan systeemisten oireiden ja/tai kompressiivisen sairauden yhteydessä enintään 100 mg:lla prednisonia (tai vastaavalla) vuorokaudessa enintään 15 päivän ajan ennen hoidon aloittamista.
• Autologinen siirto alle 2 kuukautta ennen hoidon aloittamista. Aiempi autologinen kantasolu, joka on tehty yli 2 kuukautta ennen hoidon aloittamista, on sallittu.
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto.
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma (tutkijan arvioiden mukaan) 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai eivät ole toipuneet merkittävistä sivuvaikutuksista.
• Antiarytminen hoito (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja).
• CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö. Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, W, fenobarbitaali) samanaikainen käyttö ei ole sallittu syklin 1 päivästä -28 hoidon päättymiseen saakka.