재발성 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 리툭시맙-벤다무스틴 병용 코판리십

포함 기준:

1. 조직학적으로 확인된 DLBCL 진단(de-novo DLBCL 또는 무통성 림프종으로 변형된 DLBCL):

   • DLBCL, GCB 유형, ABC 유형을 포함한 NOS;
   • T-세포 풍부 대형 B-세포 림프종;
   • 엡스타인-바 바이러스 양성 DLBCL, NOS;
   • MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B 세포 림프종(이중 히트 또는 삼중 히트 림프종);
   • 고급 B 세포 림프종 NOS;
   • 혈관내 B-세포 림프종;
   • 결절외 DLBCL;
   • 모든 등급의 여포성 림프종 또는 변연부 림프종과 공존하는 DLBCL;
   • FL 등급 3b. 환자는 CD20 양성이어야 합니다. 재발 시 새로운 생검이 권장되지만 의무 사항은 아닙니다.

2. 환자는 재발(완전 반응 후 재발 또는 부분 반응 후 진행 제시) 또는 리툭시맙 기반 면역화학요법을 포함한 이전 요법의 최소 ≥ 1(그러나 < 4) 라인 후에 불응성이 있어야 합니다.

   이전 요법은 다음 중 하나로 정의됩니다: 최소 2개월의 단일 제제 요법; 다화학요법의 최소 2주기 연속; 자가 이식; 방사선 면역 요법.

3. 환자는 고용량 화학 요법(HDC) 및 자가 줄기 세포 이식(ASCT)을 받을 자격이 없거나 그 이후에 재발해서는 안 됩니다.
4. 환자는 CAR T 세포 요법을 받을 자격이 없거나 그 후에 재발해야 합니다.
5. 환자는 2014 Lugano 기준에 따라 (이전에 조사되지 않은) 이차원적으로 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 합니다.
6. 18세 이상의 남성 또는 여성 환자.
7. 림프종 질환과 관련이 없는 경우 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 ≤ 2.
8. 앤아버 병기 II-IV 질환.
9. 기대 수명은 최소 3개월입니다.
10. 가임기 여성(WOCBP)과 남성은 성적으로 활발할 때 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이는 정보에 입각한 동의서 서명과 벤다무스틴 또는 코판리십의 마지막 투여 후 6개월 또는 마지막 리툭시맙 투여 후 12개월 사이의 기간에 적용됩니다. 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임 가능한 가임 여성으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술 및 양측 난소절제술이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 연속 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다. 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 연구자 또는 지정된 동료는 환자에게 매우 효과적인 피임법(실패율 1% 미만)을 달성하는 방법을 조언하도록 요청받습니다. 자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관 수술을 받은 파트너 및 금욕. 여성 파트너가 영구적으로 불임이 아닌 경우 남성 환자는 콘돔을 사용해야 합니다.

11. 연구 치료를 시작하기 전 7일 이내에 평가된 기준선 실험실 값으로 평가된 적절한 간, 신장 및 골수 기능; 다음으로 평가합니다(ULN= 상위 정상 수준):

    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(Gilbert-Meulengracht 증후군 환자의 경우 < 3 x ULN, 간문의 압박성 샘병증으로 인한 담즙정체 또는 림프종에 의한 문서화된 간 침범).
    • 알라닌 트랜스아미나제(ALT 또는 GPT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST 또는 GOT) < 2.5 x ULN(문서화된 간 침범이 있거나 림프종으로 인한 담도 폐쇄가 있는 환자의 경우 < 5x ULN).
    • 리파아제 ≤ 1.5 x ULN.
    • MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 약식에 따른 사구체 여과율(GFR) ≥ 30mL/min/1.73m2. 목표에 도달하지 않은 경우 이 평가는 MDRD 약식 공식에 따라 또는 24시간 샘플링에 따라 최소 24시간 후에 한 번 반복할 수 있습니다. 후자의 결과가 허용 가능한 범위 내에 있으면 대신 포함 기준을 충족하는 데 사용할 수 있습니다.
    • 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) ≤ 1.5 x ULN. PTT ≤ 1.5 x ULN인 경우 INR 대신 PTT를 사용할 수 있습니다.
    • 혈소판 수 ≥ 75,000/mm3. 림프종성 골수 침윤(국소 평가) 또는 비장비대 환자의 경우, 혈소판 수 ≥ 50,000/mm3. 혈소판 수혈은 검사 수집 전 7일 이내에 주어서는 안 됩니다.
    • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/mm3(림프종성 골수 침윤과 관련된 호중구 감소증 제외).
    • 헤모글로빈(Hb) ≥ 8g/dL(활동성 림프종과 관련된 빈혈 제외).
12. 좌심실 박출률 ≥ 45%.
13. 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. 연구 특정 절차 전에 서명된 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다.

제외 기준:

스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 제외됩니다.

• 이 연구 동안 치료에 대한 이전 할당. 연구 참여에서 영구적으로 철회된 환자는 연구에 다시 참여할 수 없습니다.
• 이전(연구 치료 시작 전 약물의 28일 이내 또는 5 반감기 미만) 또는 연구용 의약품(들)과 함께 다른 임상 연구에 동시 참여.

제외되는 건강 상태:

1. 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL)
2. HHV8 양성 또는 만성 염증이 수반되는 DLBCL
3. ALK 포지티브 DLBCL
4. 중추 신경계의 알려진 림프종 침범
5. 울혈성 심부전 > 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 2
6. 불안정형 협심증(안정 시 협심증 증상), 새로 발병하는 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨).
7. 시험약 시작 전 6개월 미만의 심근경색
8. 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 동맥성 고혈압
9. HbA1c> 8.5%
10. 연구 약물 투여 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건. 림프종 혈관 침윤 또는 압박 질환과 관련된 정맥 혈전 사건이 있는 환자는 폐색전증의 징후가 없어 적격입니다.
11. 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
12. 활동성, 임상적으로 심각한 감염 > CTCAE 2등급
13. 자가면역 질환의 병력 또는 현재
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 이력. 모든 환자는 지역 규정에 따라 HIV에 대한 혈액 검사를 사용하여 연구 약물을 시작하기 최대 28일 전에 HIV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다.
15. 원시 또는 이차 면역결핍을 수반하는 DLBCL
16. B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV). 모든 환자는 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 연구 약물 시작 28일 전까지 HBV 및 HCV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다. HBsAg 양성인 환자는 제외됩니다. HBcAb에 대해 양성인 환자는 HBV-DNA에 대해 음성인 경우 자격이 있으며 이러한 환자는 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. 항-HCV 항체에 대해 양성인 환자는 HCV-RNA에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다.
17. 기준선에서 CMV PCR 양성

18. 근치 치료를 제외하고 연구 치료 전 5년 이내에 DLBCL 이외의 악성 종양의 이전 또는 동시 이력:

    • 제자리 자궁경부 암종
    • 비흑색종 피부암
    • 표재성 방광암(Ta[비침습성 종양], Tis[상피내 암종] 및 T1[고유판을 침범하는 종양])
    • 국소 전립선 암
19. 투약이 필요한 발작 장애 환자
20. 출혈 체질의 증거 또는 병력이 있는 환자. 연구 약물 치료 시작 전 4주 이내에 모든 출혈 또는 출혈 사건 ≥ CTCAE 3등급
21. 24시간 단백질 정량화로 평가하거나 소변 단백질로 추정한 CTCAE 3등급 이상의 단백뇨: 무작위 소변 샘플에서 크레아티닌 비율 > 3.5
22. 임의의 중증도 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 간질성 폐 질환의 병력 또는 동시 상태(조사자의 판단에 따름)
23. 갈색 세포종의 동시 진단
24. 임신 또는 수유중인 환자. 가임 여성은 치료 시작 최대 7일 전에 혈청 임신 검사를 받아야 하며 치료 시작 전에 음성 결과를 기록해야 합니다.

스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 제외됩니다.

• 이 연구 동안 치료에 대한 이전 할당. 연구 참여에서 영구적으로 철회된 환자는 연구에 다시 참여할 수 없습니다.
• 이전(연구 치료 시작 전 약물의 28일 이내 또는 5 반감기 미만) 또는 연구용 의약품(들)과 함께 다른 임상 연구에 동시 참여.

제외되는 건강 상태:

1. 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL)
2. HHV8 양성 또는 만성 염증이 수반되는 DLBCL
3. ALK 포지티브 DLBCL
4. 중추 신경계의 알려진 림프종 침범
5. 울혈성 심부전 > 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 2
6. 불안정형 협심증(안정 시 협심증 증상), 새로 발병하는 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨).
7. 시험약 시작 전 6개월 미만의 심근경색
8. 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 동맥성 고혈압
9. HbA1c> 8.5%
10. 연구 약물 투여 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건. 림프종 혈관 침윤 또는 압박 질환과 관련된 정맥 혈전 사건이 있는 환자는 폐색전증의 징후가 없어 적격입니다.
11. 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
12. 활동성, 임상적으로 심각한 감염 > CTCAE 2등급
13. 자가면역 질환의 병력 또는 현재
14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 이력. 모든 환자는 지역 규정에 따라 HIV에 대한 혈액 검사를 사용하여 연구 약물을 시작하기 최대 28일 전에 HIV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다.
15. 원시 또는 이차 면역결핍을 수반하는 DLBCL
16. B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV). 모든 환자는 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 연구 약물 시작 28일 전까지 HBV 및 HCV에 대해 선별 검사를 받아야 합니다. HBsAg 양성인 환자는 제외됩니다. HBcAb에 대해 양성인 환자는 HBV-DNA에 대해 음성인 경우 자격이 있으며 이러한 환자는 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. 항-HCV 항체에 대해 양성인 환자는 HCV-RNA에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다.
17. 기준선에서 CMV PCR 양성

18. 근치 치료를 제외하고 연구 치료 전 5년 이내에 DLBCL 이외의 악성 종양의 이전 또는 동시 이력:

    • 제자리 자궁경부 암종
    • 비흑색종 피부암
    • 표재성 방광암(Ta[비침습성 종양], Tis[상피내 암종] 및 T1[고유판을 침범하는 종양])
    • 국소 전립선 암
19. 투약이 필요한 발작 장애 환자
20. 출혈 체질의 증거 또는 병력이 있는 환자. 연구 약물 치료 시작 전 4주 이내에 모든 출혈 또는 출혈 사건 ≥ CTCAE 3등급
21. 24시간 단백질 정량화로 평가하거나 소변 단백질로 추정한 CTCAE 3등급 이상의 단백뇨: 무작위 소변 샘플에서 크레아티닌 비율 > 3.5
22. 임의의 중증도 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 간질성 폐 질환의 병력 또는 동시 상태(조사자의 판단에 따름)
23. 갈색 세포종의 동시 진단
24. 임신 또는 수유중인 환자. 가임 여성은 치료 시작 최대 7일 전에 혈청 임신 검사를 받아야 하며 치료 시작 전에 음성 결과를 기록해야 합니다.
25. 탈모증을 제외한 이전 치료/시술로 인한 CTCAE 등급 1보다 높은 해결되지 않은 독성
26. 시험 약물, 시험 약물 부류 또는 제형의 부형제에 대해 알려진 과민성
27. 약물 남용, 환자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태
28. 불안정하거나 환자의 안전과 연구 순응도를 위태롭게 할 수 있는 모든 질병 또는 의학적 상태(예: 조절되지 않는 당뇨병, 조절되지 않는 이상지질혈증 등)

제외된 이전 요법 및 약물:

• 코판리십으로 사전 치료.
• 마지막 치료 이후 진행의 증거가 없는 한, 치료 시작 전 28일 이내에 이델라리십 또는 기타 PI3K 억제제에 대한 이전 노출
• 벤다무스틴을 이용한 사전 치료: 적어도 24개월 전에 벤다무스틴으로 치료를 받고 벤다무스틴 함유 요법에 대해 > 1년의 반응을 보인 피험자는 적합할 것입니다.
• 지속적인 면역 억제 요법.
• 치료 시작 전 2-4주 미만의 방사선 요법 또는 면역/화학 요법(코르티코스테로이드는 허용됨) 및 치료 전 14일 이내에 골수 성장 인자 사용
• 치료 시작 전 7일 미만의 혈소판 수혈
• 15mg 프레드니손 또는 이와 동등한 것보다 높은 일일 용량의 전신 코르티코스테로이드 요법은 허용되지 않습니다. 이전 코르티코스테로이드 요법은 선별 PET 또는 PET/CT 및/또는 CT/MRI 중 먼저 수행되는 검사를 수행하기 7일 전에 중단하거나 허용 용량으로 줄여야 하며, 첫 번째 연구 약물 투여 전에 다시 수행해야 합니다. 환자가 만성 코르티코스테로이드 요법을 받고 있는 경우, 환자가 IC에 서명한 후 코르티코스테로이드를 최대 허용 용량으로 단계적으로 줄여야 합니다. 환자는 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다. 코르티코스테로이드의 전단계는 치료 시작 전 최대 15일 동안 매일 최대 프레드니손 100mg(또는 이에 상응하는 양)으로 전신 증상 및/또는 압박성 질환의 경우 질병을 조절하도록 허용됩니다.
• 치료 시작 전 2개월 미만의 자가 이식. 치료 시작 전 2개월 이상 수행된 이전 자가 줄기 세포가 허용됩니다.
• 동종 골수 또는 장기 이식을 받은 이력.
• 치료 시작 전 28일 이내의 주요 수술 또는 중대한 외상성 손상(시험자가 판단한 바에 따름) 또는 주요 부작용에서 회복되지 않은 경우.
• 항부정맥 요법(베타 차단제 또는 디곡신이 허용됨).
• CYP3A4 억제제 및 유도제의 사용. 코판리십은 주로 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 사퀴나비르) 및 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 세인트 존스 워트)의 병용 사용은 부적합하지 않습니다. 주기 1의 -28일부터 치료 종료 시 병기 재조정까지 허용됩니다.