Kopanlizyb z rytuksymabem-bendamustyną u pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie DLBCL (de-novo DLBCL lub DLBCL przekształcony przez chłoniaka indolentnego), w tym:

   • DLBCL, NOS, w tym typ GCB, typ ABC;
   • chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T;
   • DLBCL z wirusem Epsteina-Barra, BNO;
   • chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6 (chłoniak z podwójnym lub potrójnym trafieniem);
   • chłoniak z komórek B wysokiego stopnia BNO;
   • wewnątrznaczyniowy chłoniak z komórek B;
   • pozawęzłowy DLBCL;
   • DLBCL współistnieje z chłoniakiem grudkowym dowolnego stopnia lub chłoniakiem strefy brzeżnej;
   • FL klasa 3b. Pacjenci muszą być CD20 dodatni. Ponowna biopsja w czasie nawrotu jest zalecana, ale nie obowiązkowa.

2. Pacjenci muszą mieć nawrót (nawrót po całkowitej odpowiedzi lub progresję po częściowej odpowiedzi) lub oporność na leczenie po co najmniej ≥ 1 (ale < 4) wcześniejszych liniach leczenia, w tym immunochemioterapii opartej na rytuksymabie.

   Poprzedni schemat definiuje się jako jeden z następujących: co najmniej 2 miesiące terapii jednym lekiem; co najmniej 2 kolejne cykle polichemioterapii; przeszczep autologiczny; radioimmunoterapia.

3. Pacjenci nie mogą kwalifikować się do chemioterapii wysokodawkowej (HDC) i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) ani mieć nawrotu choroby po tym zabiegu.
4. Pacjenci nie mogą kwalifikować się do terapii komórkami T CAR ani mieć nawrotu choroby po jej zakończeniu.
5. Zgodnie z kryteriami Lugano z 2014 r. pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę mierzalną dwuwymiarowo (która nie była wcześniej napromieniana).
6. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, jeśli nie jest związany z chorobą chłoniaka.
8. Choroba Ann Arbor w stadium II-IV.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody i 6 miesięcy po ostatnim podaniu bendamustyny ​​lub copanlizybu lub 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%), np. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii i abstynencja seksualna. Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna.

11. Odpowiednia czynność wątroby, nerek i szpiku kostnego, oceniana na podstawie wyjściowych wartości laboratoryjnych ocenianych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; zgodnie z następującą oceną (GGN = górny poziom normy):

    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN (< 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta, pacjentów z cholestazą spowodowaną uciskowymi adenopatiami wnęki wątroby lub udokumentowanym zajęciem wątroby przez chłoniaka).
    • Transaminaza alaninowa (AlAT lub GPT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST lub GOT) < 2,5 x GGN (<5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych spowodowaną chłoniakiem).
    • Lipaza ≤ 1,5 x GGN.
    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zgodnie ze skróconym wzorem modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD). Jeżeli nie jest to cel, ocenę tę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie ze skróconym wzorem MDRD, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeżeli ten ostatni wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia.
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN. PTT można zastosować zamiast INR, jeśli PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3. U pacjentów z naciekiem chłoniaka szpiku kostnego (ocena miejscowa) lub splenomegalią liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3. Transfuzji płytek krwi nie należy wykonywać na mniej niż 7 dni przed pobraniem na badanie.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3 (z wyjątkiem neutropenii związanej z naciekiem chłoniaka szpiku kostnego).
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dl (chyba że niedokrwistość związana z aktywnym chłoniakiem).
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45%.
13. Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody. Podpisaną świadomą zgodę należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy w czasie badania przesiewowego spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni.

• Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Pacjenci trwale wycofani z udziału w badaniu nie będą mogli ponownie wziąć udziału w badaniu.
• Wcześniejszy (w ciągu 28 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem badanego leczenia) lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem leczniczym.

Wykluczone schorzenia:

1. Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia (PMBCL)
2. DLBCL z towarzyszącym dodatnim wynikiem HHV8 lub przewlekłym stanem zapalnym
3. ALK dodatni DLBCL
4. Znane zajęcie chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
5. Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
6. Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
7. Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego
9. HbA1c > 8,5%
10. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Pacjenci z żylnymi zdarzeniami zakrzepowymi związanymi z naciekiem naczyniowym chłoniaka lub chorobą uciskową kwalifikują się pod warunkiem braku objawów zatorowości płucnej
11. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
12. Czynne, klinicznie ciężkie zakażenia > stopnia 2. wg CTCAE
13. Historia lub obecna choroba autoimmunologiczna
14. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami.
15. DLBCL ze współistniejącym pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności
16. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Wyklucza się pacjentów dodatnich pod względem HBsAg. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBcAb będą kwalifikować się, jeśli są ujemni w kierunku HBV-DNA, ci pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność HCV-RNA
17. CMV PCR dodatni na początku badania

18. Wcześniejsza lub współistniejąca historia nowotworów złośliwych innych niż DLBCL w ciągu 5 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem leczonych leczonych:

    • Rak szyjki macicy in situ
    • Nieczerniakowy rak skóry
    • Powierzchowny rak pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą])
    • Zlokalizowany rak prostaty
19. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
20. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
21. Białkomocz stopnia ≥ CTCAE 3 oceniany na podstawie ilościowego oznaczania białka w ciągu 24 godzin lub oceniany na podstawie stosunku białko:kreatynina w moczu > 3,5 w losowej próbce moczu
22. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza)
23. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
24. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.

Pacjenci, którzy w czasie badania przesiewowego spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni.

• Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Pacjenci trwale wycofani z udziału w badaniu nie będą mogli ponownie wziąć udziału w badaniu.
• Wcześniejszy (w ciągu 28 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania leku przed rozpoczęciem badanego leczenia) lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem leczniczym.

Wykluczone schorzenia:

1. Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia (PMBCL)
2. DLBCL z towarzyszącym dodatnim wynikiem HHV8 lub przewlekłym stanem zapalnym
3. ALK dodatni DLBCL
4. Znane zajęcie chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
5. Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
6. Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
7. Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego
9. HbA1c > 8,5%
10. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Pacjenci z żylnymi zdarzeniami zakrzepowymi związanymi z naciekiem naczyniowym chłoniaka lub chorobą uciskową kwalifikują się pod warunkiem braku objawów zatorowości płucnej
11. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
12. Czynne, klinicznie ciężkie zakażenia > stopnia 2. wg CTCAE
13. Historia lub obecna choroba autoimmunologiczna
14. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami.
15. DLBCL ze współistniejącym pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności
16. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Wyklucza się pacjentów dodatnich pod względem HBsAg. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBcAb będą kwalifikować się, jeśli są ujemni w kierunku HBV-DNA, ci pacjenci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność HCV-RNA
17. CMV PCR dodatni na początku badania

18. Wcześniejsza lub współistniejąca historia nowotworów złośliwych innych niż DLBCL w ciągu 5 lat przed leczeniem w ramach badania, z wyjątkiem leczonych leczonych:

    • Rak szyjki macicy in situ
    • Nieczerniakowy rak skóry
    • Powierzchowny rak pęcherza moczowego (Ta [guz nieinwazyjny], Tis [rak in situ] i T1 [guz nacieka blaszkę właściwą])
    • Zlokalizowany rak prostaty
19. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
20. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
21. Białkomocz stopnia ≥ CTCAE 3 oceniany na podstawie ilościowego oznaczania białka w ciągu 24 godzin lub oceniany na podstawie stosunku białko:kreatynina w moczu > 3,5 w losowej próbce moczu
22. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza)
23. Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego
24. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.
25. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 wg CTCAE, przypisywana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia
26. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie
27. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
28. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich przestrzeganiu w badaniu, np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowana dyslipidemia itp.)

Wykluczone poprzednie terapie i leki:

• Wcześniejsze leczenie copanlisibem.
• Wcześniejsza ekspozycja na idelalizyb lub inne inhibitory PI3K, mniej niż 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że wykazano progresję od ostatniego leczenia
• Wcześniejsze leczenie bendamustyną: pacjenci leczeni bendamustyną co najmniej 24 miesiące wcześniej, z odpowiedzią > rok na schemat zawierający bendamustynę, będą kwalifikować się
• Trwająca terapia immunosupresyjna.
• Radioterapia lub immuno-/chemioterapia na mniej niż 2-4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (dopuszczalne kortykosteroidy) oraz zastosowanie mieloidalnych czynników wzrostu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• transfuzji płytek krwi na mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Ogólnoustrojowa ciągła terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej jest niedozwolona. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na 7 dni przed wykonaniem badania przesiewowego PET lub PET/CT i/lub CT/MRI, w zależności od tego, które zostanie wykonane jako pierwsze, i ponownie przed pierwszym podaniem badanego leku. Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy zmniejszyć do maksymalnej dozwolonej dawki po podpisaniu przez pacjenta IC. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy. Wstępna faza z kortykosteroidami jest dozwolona w celu kontrolowania choroby w przypadku objawów ogólnoustrojowych i (lub) choroby uciskowej z maksymalną dawką prednizonu 100 mg (lub równoważną) na dobę przez maksymalnie 15 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Przeszczep autologiczny mniej niż 2 miesiące przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolone jest wcześniejsze pobranie autologicznych komórek macierzystych powyżej 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy (według oceny badacza) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub brak powrotu do zdrowia po poważnych działaniach niepożądanych.
• Terapia antyarytmiczna (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna).
• Stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4. Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie jest zalecane. dozwolone od dnia -28 cyklu 1 do przywrócenia stanu wyjściowego pod koniec leczenia.