Copanlisib con rituximab-bendamustina en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída refractario

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de DLBCL (DLBCL de novo o DLBCL transformado por linfoma indolente) que incluye:

   • DLBCL, NOS incluyendo tipo GCB, tipo ABC;
   • Linfoma de células B grandes ricas en células T;
   • DLBCL positivo para el virus de Epstein-Barr, NOS;
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (linfoma de doble o triple golpe);
   • Linfoma de células B de alto grado SAI;
   • Linfoma intravascular de células B;
   • LDCBG extraganglionar;
   • DLBCL coexistente con linfoma folicular de cualquier grado o linfoma de la zona marginal;
   • FL grado 3b. Los pacientes deben ser CD20 positivos. Se recomienda una nueva biopsia en el momento de la recaída, pero no es obligatoria.

2. Los pacientes deben haber recaído (recurrencia después de una respuesta completa o presentado progresión después de una respuesta parcial) o refractarios después de al menos ≥ 1 (pero < 4) líneas de terapia previas, incluida la inmunoquimioterapia basada en rituximab.

   Un régimen previo se define como uno de los siguientes: al menos 2 meses de terapia de agente único; al menos 2 ciclos consecutivos de poliquimioterapia; trasplante autólogo; radioinmunoterapia.

3. Los pacientes no deben ser elegibles para quimioterapia de dosis alta (HDC) y trasplante autólogo de células madre (ASCT) o recaer después de eso.
4. Los pacientes no deben ser elegibles para la terapia de células T con CAR o recaer después de eso.
5. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente (que no haya sido irradiada previamente) según los criterios de Lugano de 2014.
6. Paciente masculino o femenino ≥ 18 años de edad.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 si no está relacionado con la enfermedad del linfoma.
8. Enfermedad de Ann Arbor estadio II-IV.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses después de la última administración de bendamustina o copanlisib o 12 meses después de la última dosis de rituximab. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1 %), p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.

11. Función adecuada del hígado, los riñones y la médula ósea, evaluada mediante valores de laboratorio basales evaluados dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; según lo evaluado por lo siguiente (LSN = nivel superior de normalidad):

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht, pacientes con colestasis por adenopatías compresivas del hilio hepático o compromiso hepático documentado por linfoma).
    • Alanina transaminasa (ALT o GPT) y aspartato aminotransferasa (AST o GOT) < 2,5 x ULN (< 5x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o con obstrucción biliar debido a linfoma).
    • Lipasa ≤ 1,5 x LSN.
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si no está en el objetivo, esta evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la fórmula abreviada MDRD o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión.
    • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Se puede usar PTT en lugar de INR si PTT ≤ 1,5 x LSN.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3. Para pacientes con infiltración linfomatosa de la médula ósea (evaluación local) o esplenomegalia, recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3. La transfusión de plaquetas no debe administrarse menos de 7 días antes de la recolección del examen.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3 (a menos que la neutropenia esté relacionada con infiltración linfomatosa de la médula ósea).
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL (a menos que la anemia esté relacionada con un linfoma activo).
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45%.
13. Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

Se excluirán los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en el momento de la selección.

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Participación previa (dentro de los 28 días o menos de 5 semividas del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio) o participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.

Condiciones médicas excluidas:

1. Linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL)
2. DLBCL con positividad concomitante de HHV8 o inflamación crónica
3. ALK positivo DLBCL
4. Compromiso linfomatoso conocido del sistema nervioso central
5. Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
6. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses).
7. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
8. Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
9. HbA1c > 8,5%
10. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio. Los pacientes con eventos trombóticos venosos relacionados con la infiltración vascular del linfoma o la enfermedad compresiva son elegibles siempre que no presenten signos de embolia pulmonar.
11. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
12. Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE Grado 2
13. Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
14. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección del VIH hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante un análisis de sangre para el VIH de acuerdo con las reglamentaciones locales.
15. DLBCL con inmunodeficiencia primitiva o secundaria concomitante
16. Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Se excluyen los pacientes positivos para HBsAg. Los pacientes positivos para HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HCV serán elegibles si son negativos para HCV-RNA
17. CMV PCR positivo al inicio

18. Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas distintas de DLBCL dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto por tratamiento curativo:

    • Carcinoma cervical in situ
    • Cáncer de piel no melanoma
    • Cáncer de vejiga superficial (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia])
    • Cáncer de próstata localizado
19. Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
20. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
21. Proteinuria de ≥ CTCAE Grado 3 evaluada mediante una cuantificación de proteínas de 24 h o estimada por proteína en orina: cociente de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
22. Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada (según lo juzgado por el investigador)
23. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
24. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.

Se excluirán los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en el momento de la selección.

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Participación previa (dentro de los 28 días o menos de 5 semividas del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio) o participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.

Condiciones médicas excluidas:

1. Linfoma primario de células B del mediastino (PMBCL)
2. DLBCL con positividad concomitante de HHV8 o inflamación crónica
3. ALK positivo DLBCL
4. Compromiso linfomatoso conocido del sistema nervioso central
5. Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
6. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses).
7. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
8. Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
9. HbA1c > 8,5%
10. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio. Los pacientes con eventos trombóticos venosos relacionados con la infiltración vascular del linfoma o la enfermedad compresiva son elegibles siempre que no presenten signos de embolia pulmonar.
11. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
12. Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE Grado 2
13. Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
14. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección del VIH hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante un análisis de sangre para el VIH de acuerdo con las reglamentaciones locales.
15. DLBCL con inmunodeficiencia primitiva o secundaria concomitante
16. Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Se excluyen los pacientes positivos para HBsAg. Los pacientes positivos para HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-HCV serán elegibles si son negativos para HCV-RNA
17. CMV PCR positivo al inicio

18. Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas distintas de DLBCL dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto por tratamiento curativo:

    • Carcinoma cervical in situ
    • Cáncer de piel no melanoma
    • Cáncer de vejiga superficial (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia])
    • Cáncer de próstata localizado
19. Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
20. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
21. Proteinuria de ≥ CTCAE Grado 3 evaluada mediante una cuantificación de proteínas de 24 h o estimada por proteína en orina: cociente de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
22. Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada (según lo juzgado por el investigador)
23. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
24. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.
25. Toxicidad no resuelta mayor que CTCAE Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo alopecia
26. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación
27. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
28. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio, por ejemplo, diabetes no controlada, dislipidemia no controlada, etc.)

Excluidas terapias y medicamentos previos:

• Tratamiento previo con copanlisib.
• Exposición previa a idelalisib u otros inhibidores de PI3K, menos de 28 días antes del inicio del tratamiento, a menos que haya evidencia de progresión desde el último tratamiento
• Tratamiento previo con bendamustina: los sujetos tratados con bendamustina al menos 24 meses antes, con una respuesta > un año al régimen que contiene bendamustina, serán elegibles
• Terapia inmunosupresora en curso.
• Radioterapia o inmuno-/quimioterapia menos de 2 a 4 semanas antes del inicio del tratamiento (se permiten los corticosteroides) y uso de factores de crecimiento mieloide dentro de los 14 días previos al tratamiento
• transfusión de plaquetas menos de 7 días antes del inicio del tratamiento
• No se permite la terapia continua con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. La terapia previa con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida 7 días antes de realizar la PET o PET/CT y/o CT/MRI de detección, lo que se realice primero, y nuevamente antes de la primera administración del fármaco del estudio. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida después de que el paciente haya firmado el CI. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. Se permite una prefase con corticoides para controlar la enfermedad en caso de síntomas sistémicos y/o enfermedad compresiva con un máximo de prednisona 100 mg (o equivalente) diarios durante un máximo de 15 días previos al inicio del tratamiento.
• Autotrasplante menos de 2 meses antes del inicio del tratamiento. Se permite el uso previo de células madre autólogas realizado más de 2 meses antes del inicio del tratamiento.
• Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento o no se han recuperado de los efectos secundarios importantes.
• Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
• Uso de inhibidores e inductores de CYP3A4. Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) no se recomienda. permitido desde el día -28 del ciclo 1 hasta la reestadificación al final del tratamiento.