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Copanlisib 联合利妥昔单抗-苯达莫司汀治疗复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者

2025年8月7日 更新者：Fondazione Italiana Linfomi - ETS

Copanlisib 联合利妥昔单抗-苯达莫司汀治疗复发难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者：一项多中心 II 期试验

这是一项多中心单臂 II 期试验，旨在研究联合方案利妥昔单抗-苯达莫司汀联合 copanlisib 对受复发/难治性 DLBCL 影响、不符合 HDC 和 ASCT 条件或强化治疗后复发的患者的疗效（就 PFS 而言）方案。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

本研究的主要目的是评估 copanlisib 联合标准利妥昔单抗-苯达莫司汀方案治疗复发难治性 DLBCL 患者的 12 个月无进展生存期 (12m-PFS) 的疗效，这些患者已接受至少一种但不超过三种治疗方案，包括基于利妥昔单抗的免疫化疗，不符合高剂量化疗和 ASCT 或 T 细胞 CAR-T 疗法的条件，或在这些治疗后复发。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

37

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Ancona、意大利
        • AOU Ospedali Riuniti - Clinica di Ematologia
      • Brescia、意大利
        • ASST Spedali Civili - Ematologia
      • Catania、意大利
        • Arnas Nuovo Ospedale Garibaldi Nesima - U.O.C. Ematologia
      • Cuneo、意大利
        • A.O. S. Croce e Carle - S.C. di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo
      • Lecce、意大利
        • Ospedale Vito Fazzi - Ematologia
      • Messina、意大利
        • Azienda Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte - S.C. Ematologia
      • Padova、意大利
        • I.R.C.C.S. Istituto Oncologico Veneto - Oncologia 1
      • Palermo、意大利
        • AOU Policlinico Giaccone - Ematologia
      • Piacenza、意大利
        • Ospedale Guglielmo da Saliceto - U.O.Ematologia
      • Roma、意大利
        • Azienda Ospedaliera Sant'Andrea - Ematologia
      • Roma、意大利
        • Policlinico Umberto I - Università "La Sapienza" Istituto Ematologia -Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione
      • Terni、意大利
        • Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni - S.C. Oncoematologia
      • Torino、意大利
        • Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza - S.C.Ematologia
      • Treviso、意大利
        • Ospedale Ca' Foncello - S.C di Ematologia
    • Barletta-Andria-Trani
      • Barletta、Barletta-Andria-Trani、意大利
        • Ospedale Monsignor Raffaele Dimiccoli - Ematologia
    • Pordenone
      • Aviano、Pordenone、意大利
        • Centro Riferimento Oncologico - S.O.C. Oncologia Medica A
    • Torino
      • Candiolo、Torino、意大利、10060
        • Ematologia, Candiolo Cancer Institute. FPO-IRCCS

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. DLBCL（新发 DLBCL 或惰性淋巴瘤转化的 DLBCL）的组织学确诊包括：

    • DLBCL、NOS包括GCB型、ABC型；
    • 富含 T 细胞的大 B 细胞淋巴瘤；
    • Epstein-Barr 病毒阳性 DLBCL，NOS；
    • 具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤（双打击或三打击淋巴瘤）；
    • 高级 B 细胞淋巴瘤 NOS；
    • 血管内 B 细胞淋巴瘤；
    • 结外 DLBCL；
    • DLBCL 与任何级别的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤并存；
    • FL 等级 3b。 患者必须是 CD20 阳性。 建议在复发时进行新的活检，但不是强制性的。

  2. 患者必须已复发（完全缓解后复发或部分缓解后出现进展）或在至少 ≥ 1（但 < 4）之前的治疗后难治，包括基于利妥昔单抗的免疫化疗。

    既往方案定义为以下之一：至少 2 个月的单药治疗；至少连续 2 个周期的综合化疗；自体移植；放射免疫疗法。

  3. 患者不得接受高剂量化疗 (HDC) 和自体干细胞移植 (ASCT) 或之后复发。
  4. 患者必须不符合 CAR T 细胞疗法的条件或之后复发。
  5. 根据 2014 年卢加诺标准，患者必须至少有一处二维可测量病灶（之前未接受过照射）。
  6. ≥ 18 岁的男性或女性患者。
  7. 如果与淋巴瘤疾病无关，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤ 2。
  8. Ann Arbor II-IV 期疾病。
  9. 预期寿命至少3个月。
  10. 育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须同意在性活跃时使用有效的避孕措施。 这适用于从签署知情同意书到最后一次服用苯达莫司汀或 copanlisib 后 6 个月或最后一次服用利妥昔单抗后 12 个月之间的时间段。 女性被认为具有生育潜力，即生育能力，从月经初潮到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括但不限于子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为连续 12 个月无月经且无其他医疗原因。 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。 要求研究者或指定的助理建议患者如何实现高效的节育方法（失败率低于 1%），例如： 宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、结扎输精管的伴侣和性禁欲。 除非女性伴侣永久不育，否则男性患者必须使用避孕套。

  11. 足够的肝、肾和骨髓功能，根据开始研究治疗前 7 天内评估的基线实验室值进行评估；通过以下评估（ULN =正常水平上限）：

    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（Gilbert-Meulengracht 综合征患者、因肝门压迫性腺病导致胆汁淤积的患者或有记录的淋巴瘤累及肝脏的患者，< 3 x ULN）。
    • 丙氨酸转氨酶（ALT 或 GPT）和天冬氨酸转氨酶（AST 或 GOT）< 2.5 x ULN（< 5x ULN 对于有记录的肝脏受累或淋巴瘤引起的胆道梗阻的患者）。
    • 脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN。
    • 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30mL/min/1.73 m2 根据肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 缩写公式。 如果未达到目标，则可根据 MDRD 缩写公式或通过 24 小时抽样在至少 24 小时后重复一次此评估。 如果后者的结果在可接受的范围内，则可以代替它来满足纳入标准。
    • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 且部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN。 如果 PTT ≤ 1.5 x ULN，则可以使用 PTT 代替 INR。
    • 血小板计数 ≥ 75,000/mm3。 对于有淋巴瘤骨髓浸润（局部评估）或脾肿大的患者，血小板计数 ≥ 50,000/mm3。 血小板输注不应少于检查采集前 7 天。
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3（除非中性粒细胞减少与淋巴瘤性骨髓浸润有关）。
    • 血红蛋白 (Hb) ≥ 8 g/dL（除非贫血与活动性淋巴瘤相关）。
  12. 左心室射血分数≥45%。
  13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 在任何研究特定程序之前，必须获得签署的知情同意书。

排除标准：

在筛选时符合以下任何标准的患者将被排除在外。

  • 在本研究期间之前分配给治疗。 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究。
  • 以前（在研究治疗开始前 28 天内或少于药物的 5 个半衰期）或伴随参与另一项临床研究与研究药物（s）。

排除的医疗条件：

  1. 原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)
  2. 伴有 HHV8 阳性或慢性炎症的 DLBCL
  3. ALK 阳性 DLBCL
  4. 已知淋巴瘤累及中枢神经系统
  5. 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
  6. 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。
  7. 试验药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
  8. 尽管进行了最佳医疗管理，但仍无法控制动脉高血压
  9. 糖化血红蛋白> 8.5%
  10. 研究药物开始前3个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。 患有与淋巴瘤血管浸润或压迫性疾病相关的静脉血栓事件的患者符合条件，且没有肺栓塞迹象
  11. 不愈合的伤口、溃疡或骨折
  12. 活动性临床严重感染 > CTCAE 2 级
  13. 自身免疫性疾病史或当前
  14. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 根据当地法规，所有患者必须在研究药物开始使用 HIV 血液检测前 28 天接受 HIV 筛查。
  15. 伴有原始或继发性免疫缺陷的 DLBCL
  16. 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV。 HBsAg 阳性患者被排除在外。 HBcAb 阳性的患者如果 HBV-DNA 呈阴性也符合条件，这些患者应接受预防性抗病毒治疗。 如果 HCV-RNA 呈阴性，则抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
  17. 基线时 CMV PCR 呈阳性

  18. 研究治疗前 5 年内除 DLBCL 以外的既往或并发恶性肿瘤病史，治愈性治疗除外：

    • 宫颈原位癌
    • 非黑色素瘤皮肤癌
    • 浅表性膀胱癌（Ta [非浸润性肿瘤]、Tis [原位癌] 和 T1 [肿瘤侵入固有层]）
    • 局部前列腺癌
  19. 需要药物治疗的癫痫症患者
  20. 有出血素质证据或病史的患者。 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级
  21. ≥ CTCAE 3 级的蛋白尿，通过 24 小时蛋白质定量评估或通过尿蛋白估计：随机尿样的肌酐比率 > 3.5
  22. 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病的病史或并发情况（由研究者判断）
  23. 嗜铬细胞瘤的并发诊断
  24. 孕妇或哺乳期患者。 育龄妇女必须在治疗开始前最多 7 天进行血清妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。

在筛选时符合以下任何标准的患者将被排除在外。

  • 在本研究期间之前分配给治疗。 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究。
  • 以前（在研究治疗开始前 28 天内或少于药物的 5 个半衰期）或伴随参与另一项临床研究与研究药物（s）。

排除的医疗条件：

  1. 原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)
  2. 伴有 HHV8 阳性或慢性炎症的 DLBCL
  3. ALK 阳性 DLBCL
  4. 已知淋巴瘤累及中枢神经系统
  5. 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
  6. 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。
  7. 试验药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
  8. 尽管进行了最佳医疗管理，但仍无法控制动脉高血压
  9. 糖化血红蛋白> 8.5%
  10. 研究药物开始前3个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。 患有与淋巴瘤血管浸润或压迫性疾病相关的静脉血栓事件的患者符合条件，且没有肺栓塞迹象
  11. 不愈合的伤口、溃疡或骨折
  12. 活动性临床严重感染 > CTCAE 2 级
  13. 自身免疫性疾病史或当前
  14. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 根据当地法规，所有患者必须在研究药物开始使用 HIV 血液检测前 28 天接受 HIV 筛查。
  15. 伴有原始或继发性免疫缺陷的 DLBCL
  16. 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV。 HBsAg 阳性患者被排除在外。 HBcAb 阳性的患者如果 HBV-DNA 呈阴性也符合条件，这些患者应接受预防性抗病毒治疗。 如果 HCV-RNA 呈阴性，则抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
  17. 基线时 CMV PCR 呈阳性

  18. 研究治疗前 5 年内除 DLBCL 以外的既往或并发恶性肿瘤病史，治愈性治疗除外：

    • 宫颈原位癌
    • 非黑色素瘤皮肤癌
    • 浅表性膀胱癌（Ta [非浸润性肿瘤]、Tis [原位癌] 和 T1 [肿瘤侵入固有层]）
    • 局部前列腺癌
  19. 需要药物治疗的癫痫症患者
  20. 有出血素质证据或病史的患者。 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级
  21. 通过 24 小时蛋白质定量评估或通过尿蛋白估计的≥ CTCAE 3 级的蛋白尿：随机尿样的肌酐比率 > 3.5
  22. 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病的病史或并发情况（由研究者判断）
  23. 嗜铬细胞瘤的并发诊断
  24. 孕妇或哺乳期患者。 育龄妇女必须在治疗开始前最多 7 天进行血清妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。
  25. 未解决的毒性高于 CTCAE 1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发
  26. 已知对制剂中的任何测试药物、测试药物类别或赋形剂过敏
  27. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
  28. 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况，例如未控制的糖尿病、未控制的血脂异常等）

排除以前的疗法和药物：

  • 先前使用 copanlisib 治疗。
  • 在治疗开始前不到 28 天之前曾接触过 idelalisib 或其他 PI3K 抑制剂，除非自上次治疗以来有进展的证据
  • 既往接受苯达莫司汀治疗：至少 24 个月前接受苯达莫司汀治疗且对含苯达莫司汀方案有反应 > 一年的受试者将符合条件
  • 正在进行的免疫抑制治疗。
  • 治疗开始前不到 2-4 周进行放疗或免疫/化疗（允许使用皮质类固醇），并在治疗前 14 天内使用骨髓生长因子
  • 治疗开始前不到 7 天的血小板输注
  • 不允许每日剂量高于 15 mg 泼尼松或等效剂量的全身持续皮质类固醇治疗。 在进行 PET 或 PET/CT 和/或 CT/MRI 筛查前 7 天，必须停止先前的皮质类固醇治疗或将剂量减至允许剂量，以先进行的为准，并在第一次研究药物给药前再次进行。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在患者签署 IC 后将皮质类固醇降级至最大允许剂量。 患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇。 在全身症状和/或压迫性疾病的情况下，允许使用皮质类固醇进行前期治疗，在治疗开始前最多 15 天，每天最多使用泼尼松 100 mg（或等效物）。
  • 治疗开始前不到 2 个月的自体移植。 允许在治疗开始前 2 个月以上进行的先前自体干细胞。
  • 接受同种异体骨髓或器官移植的历史。
  • 在治疗开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断）或尚未从主要副作用中恢复。
  • 抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）。
  • 使用 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。 Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、那非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如，利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）不是允许从第 1 周期的第 -28 天开始直到治疗结束时重新分期。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：单臂 Copa-RB
使用 Copanlisib、Rituximab 和 Bendamustina 的诱导期。 Copanlisib 单药治疗的维持期（对于诱导后至少达到 SD 的患者）。
药品：辅酶

诱导阶段：根据以下时间表，每 28 天进行 6 个周期的 Copa-RB

  • Copanlisib (Copa)：60 毫克/天 i.v.第 1、8、15 天
  • 利妥昔单抗 (R)：375 mg/sqm i.v. 第一天*
  • 苯达莫司汀 (B)：90 mg/sqm i.v. 第 1-2 天*

注意：在第 1 周期中，利妥昔单抗可在第 2 天给药：在这种情况下，苯达莫司汀将在第 2-3 天给药；对于虚弱患者或肿瘤负荷高的患者，可根据医生的判断，在第 1 天给予 copanlisib，第 2 天给予利妥昔单抗，第 3-4 天给予苯达莫司汀。

维持阶段：诱导后至少达到 SD 的患者将根据以下时间表在单一疗法中接受 copanlisib 维持：

• Copanlisib：60 mg/天 i.v.在第 1 天和第 15 天，以 28 天为周期，持续 1 年

其他名称：
  • 阿里科帕

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期 (PFS)
大体时间：4年
无进展生存期 (PFS) 将定义为入组日期与疾病进展、复发或任何原因死亡日期之间的时间。 根据使用 PET 的 NHL 反应标准作出反应的患者和失访的患者将在他们的最后评估日期被删失。
4年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期（OS）
大体时间：4年
从入组日期到因任何原因死亡的日期之间的时间。 在最终分析时尚未死亡的患者将在最后一次联系之日进行删失。
4年
总缓解率 (ORR)
大体时间：处理结束 (EOT)，30 个月
ORR 将被定义为 CR + PR 的总和
处理结束 (EOT)，30 个月
完全缓解率 (CRR)
大体时间：入职结束 (EOI)，18 个月
CRR 将定义为达到 CR 的患者比例
入职结束 (EOI)，18 个月
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：4年
DOR 是从满足反应标准（CR 或 PR）之日到进展或复发之日计算的。 没有复发或进展的患者将在他们的最后评估日期被删失。
4年
维护后从 SD/PR 到 PR/CR 的转化率
大体时间：治疗结束（维持后），30 个月
维护后从 SD/PR 到 PR/CR 的转化率
治疗结束（维持后），30 个月
根据当前版本的 CTCAE 标准评估不良事件
大体时间：4年
根据当前版本的 CTCAE 标准评估不良事件
4年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione Italiana Linfomi - ETS

调查人员

  • 首席研究员：Umberto Vitolo、Ematologia, Candiolo Cancer Institute. FPO-IRCCS

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年8月18日

初级完成 (实际的)

2024年12月19日

研究完成 (实际的)

2024年12月19日

研究注册日期

首次提交

2020年6月9日

首先提交符合 QC 标准的

2020年6月12日

首次发布 (实际的)

2020年6月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年8月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年8月7日

最后验证

2025年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FIL_Copa-RB

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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