Копанлисиб с ритуксимабом-бендамустином у пациентов с рецидивирующей рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз DLBCL (de novo DLBCL или DLBCL, трансформированный индолентной лимфомой), включая:

   • DLBCL, NOS, включая тип GCB, тип ABC;
   • Крупно-В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками;
   • Эпштейн-Барр-положительный ДВККЛ, БДУ;
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (лимфома с двойным или тройным поражением);
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности БДУ;
   • внутрисосудистая В-клеточная лимфома;
   • экстранодальная ДВККЛ;
   • ДВККЛ сосуществует либо с фолликулярной лимфомой любой степени, либо с лимфомой маргинальной зоны;
   • ФЛ класс 3б. Пациенты должны быть CD20-положительными. Повторная биопсия во время рецидива рекомендуется, но не обязательна.

2. У пациентов должен быть рецидив (рецидив после полного ответа или прогрессирование после частичного ответа) или рефрактерность после как минимум ≥ 1 (но < 4) предшествующих линий терапии, включая иммунохимиотерапию на основе ритуксимаба.

   Предыдущий режим определяется как один из следующих: не менее 2 месяцев монотерапии; не менее 2 последовательных курсов полихимиотерапии; аутологичная трансплантация; радиоиммунотерапия.

3. Пациенты не должны иметь право на высокодозную химиотерапию (HDC) и трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) или рецидив после этого.
4. Пациенты не должны иметь права на терапию CAR Т-клетками или рецидив после нее.
5. Пациенты должны иметь по крайней мере одно двумерное измеримое поражение (которое ранее не подвергалось облучению) в соответствии с критериями Лугано 2014 года.
6. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2, если оно не связано с заболеванием лимфомой.
8. Анн-Арбор стадия II-IV болезни.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 6 месяцами после последнего введения бендамустина или копанлисиба или 12 месяцами после последней дозы ритуксимаба. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например. внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера и половое воздержание. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.

11. Адекватная функция печени, почек и костного мозга, оцениваемая по исходным лабораторным показателям, оцененным в течение 7 дней до начала исследуемого лечения; оценивается следующим образом (ВГН = верхний уровень нормы):

    • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (< 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта, пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени или документально подтвержденного поражения печени лимфомой).
    • Аланинтрансаминаза (АЛТ или ГПТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ или ГОТ) < 2,5 х ВГН (< 5 х ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или с обструкцией желчевыводящих путей вследствие лимфомы).
    • Липаза ≤ 1,5 х ВГН.
    • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с сокращенной формулой «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD). Если результат не соответствует целевому значению, эту оценку можно повторить один раз по крайней мере через 24 часа либо в соответствии с сокращенной формулой MDRD, либо путем 24-часового отбора проб. Если последний результат находится в допустимых пределах, его можно использовать вместо этого для выполнения критериев включения.
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. АЧТВ можно использовать вместо МНО, если АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3. У пациентов с лимфоматозной инфильтрацией костного мозга (локальная оценка) или спленомегалией количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3. Переливание тромбоцитов не следует проводить менее чем за 7 дней до сбора крови на исследование.
    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 (за исключением нейтропении, связанной с лимфоматозной инфильтрацией костного мозга).
    • Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл (за исключением случаев анемии, связанной с активной лимфомой).
12. Фракция выброса левого желудочка ≥ 45%.
13. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено перед любой конкретной процедурой исследования.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев на момент скрининга, будут исключены.

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Предыдущее (в течение 28 дней или менее 5 периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения) или одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым(и) лекарственным средством(ами).

Исключенные медицинские состояния:

1. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
2. DLBCL с сопутствующей положительной реакцией на HHV8 или хроническим воспалением
3. ALK положительный DLBCL
4. Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы
5. Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
6. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес).
7. Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
9. HbA1c > 8,5%
10. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Пациенты с венозными тромботическими явлениями, связанными с лимфомной инфильтрацией сосудов или компрессионным заболеванием, подходят при отсутствии признаков легочной эмболии.
11. Незаживающая рана, язва или перелом кости
12. Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE Grade 2
13. История или текущее аутоиммунное заболевание
14. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием анализа крови на ВИЧ в соответствии с местным законодательством.
15. ДВККЛ с сопутствующим примитивным или вторичным иммунодефицитом
16. Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита. Пациенты с положительным результатом на HBsAg исключаются. Пациенты с положительным результатом на HBcAb будут иметь право на участие, если они отрицательны на ДНК HBV, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на РНК ВГС.
17. ЦМВ-ПЦР положительный на исходном уровне

18. Злокачественные новообразования, отличные от ДВККЛ, в анамнезе или в анамнезе в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением радикально леченных:

    • Рак шейки матки in situ
    • Немеланомный рак кожи
    • Поверхностный рак мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль прорастает в собственную пластинку])
    • Локализованный рак простаты
19. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
20. Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
21. Протеинурия ≥ CTCAE Grade 3 по оценке 24-часового количественного определения белка или по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в случайной пробе мочи
22. История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
23. Параллельный диагноз феохромоцитомы
24. Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев на момент скрининга, будут исключены.

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Предыдущее (в течение 28 дней или менее 5 периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения) или одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым(и) лекарственным средством(ами).

Исключенные медицинские состояния:

1. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
2. DLBCL с сопутствующей положительной реакцией на HHV8 или хроническим воспалением
3. ALK положительный DLBCL
4. Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы
5. Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
6. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес).
7. Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
9. HbA1c > 8,5%
10. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Пациенты с венозными тромботическими явлениями, связанными с лимфомной инфильтрацией сосудов или компрессионным заболеванием, подходят при отсутствии признаков легочной эмболии.
11. Незаживающая рана, язва или перелом кости
12. Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE Grade 2
13. История или текущее аутоиммунное заболевание
14. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием анализа крови на ВИЧ в соответствии с местным законодательством.
15. ДВККЛ с сопутствующим примитивным или вторичным иммунодефицитом
16. Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита. Пациенты с положительным результатом на HBsAg исключаются. Пациенты с положительным результатом на HBcAb будут иметь право на участие, если они отрицательны на ДНК HBV, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на РНК ВГС.
17. ЦМВ-ПЦР положительный на исходном уровне

18. Злокачественные новообразования, отличные от ДВККЛ, в анамнезе или в анамнезе в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением радикально леченных:

    • Рак шейки матки in situ
    • Немеланомный рак кожи
    • Поверхностный рак мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль прорастает в собственную пластинку])
    • Локализованный рак простаты
19. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
20. Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
21. Протеинурия ≥ CTCAE Grade 3 по оценке 24-часового количественного определения белка или по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в случайной пробе мочи
22. История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
23. Параллельный диагноз феохромоцитомы
24. Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
25. Неразрешенная токсичность выше CTCAE Grade 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции.
26. Известная гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов, классов испытуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе.
27. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
28. Любые заболевания или медицинские состояния, которые являются нестабильными или могут поставить под угрозу безопасность пациентов и их согласие на участие в исследовании, например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая дислипидемия и т. д.)

Исключенные предыдущие методы лечения и лекарства:

• Предшествующее лечение копанлисибом.
• Предыдущий прием иделалисиба или других ингибиторов PI3K менее чем за 28 дней до начала лечения, если нет признаков прогрессирования заболевания с момента последнего лечения
• Предшествующее лечение бендамустином: субъекты, получавшие бендамустин по крайней мере за 24 месяца до этого, с ответом > одного года на схему, содержащую бендамустин, будут иметь право на участие.
• Постоянная иммуносупрессивная терапия.
• Лучевая терапия или иммуно-/химиотерапия менее чем за 2-4 недели до начала лечения (разрешены кортикостероиды) и использование миелоидных факторов роста в течение 14 дней до лечения
• переливание тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала лечения
• Системная непрерывная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы за 7 дней до проведения скрининговой ПЭТ или ПЭТ/КТ и/или КТ/МРТ, в зависимости от того, что выполняется раньше, и еще раз до первого введения исследуемого препарата. Если пациент находится на постоянной терапии кортикостероидами, дозу кортикостероидов следует деэскалировать до максимально допустимой дозы после того, как пациент подписал IC. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. Предварительная фаза с кортикостероидами разрешена для контроля заболевания в случае системных симптомов и/или компрессионного заболевания с максимальной дозой преднизолона 100 мг (или эквивалента) в день в течение максимум 15 дней до начала лечения.
• Аутологичная трансплантация менее чем за 2 месяца до начала лечения. Разрешается предварительное введение аутологичных стволовых клеток более чем за 2 месяца до начала лечения.
• История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов.
• Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин).
• Применение ингибиторов и индукторов CYP3A4. Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя) не рекомендуется. разрешено с -28 дня цикла 1 до повторной стадии в конце лечения.