Copanlisib con Rituximab-Bendamustine in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato-refrattario

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL (de-novo DLBCL o DLBCL trasformato da linfoma indolente) comprendente:

   • DLBCL, NOS incluso tipo GCB, tipo ABC;
   • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T;
   • DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr, NAS;
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma a doppio o triplo colpo);
   • Linfoma a cellule B di alto grado NAS;
   • Linfoma a cellule B intravascolare;
   • DLBCL extranodale;
   • DLBCL coesistente con linfoma follicolare di qualsiasi grado o linfoma della zona marginale;
   • FL grado 3b. I pazienti devono essere positivi al CD20. È raccomandata, ma non obbligatoria, una nuova biopsia al momento della ricaduta.

2. I pazienti devono avere recidiva (recidiva dopo risposta completa o progressione presentata dopo risposta parziale) o essere refrattari dopo almeno ≥ 1 (ma < 4) precedenti linee di terapia, inclusa l'immunochemioterapia a base di rituximab.

   Un regime precedente è definito come uno dei seguenti: almeno 2 mesi di terapia con agente singolo; almeno 2 cicli consecutivi di polichemioterapia; trapianto autologo; radioimmunoterapia.

3. I pazienti non devono essere idonei alla chemioterapia ad alte dosi (HDC) e al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) o avere successivamente una ricaduta.
4. I pazienti non devono essere idonei alla terapia con cellule T CAR o recidivare successivamente.
5. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile bidimensionalmente (che non sia stata precedentemente irradiata) secondo i criteri di Lugano 2014.
6. Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 se non correlato alla malattia del linfoma.
8. Malattia di Ann Arbor stadio II-IV.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di bendamustina o copanlisib o 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.

11. Adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, valutata in base ai valori di laboratorio al basale valutati entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; come valutato da quanto segue (ULN= livello superiore di normalità):

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht, pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico o coinvolgimento epatico documentato da linfoma).
    • Alanina transaminasi (ALT o GPT) e aspartato aminotransferasi (AST o GOT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico documentato o con ostruzione biliare dovuta a linfoma).
    • Lipasi ≤ 1,5 x ULN.
    • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se non sul bersaglio, questa valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo la formula abbreviata MDRD o mediante campionamento di 24 ore. Se quest'ultimo risultato rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione.
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT può essere utilizzato al posto dell'INR se PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3. Per i pazienti con infiltrazione midollare linfomatosa (valutazione locale) o splenomegalia, conta piastrinica ≥ 50.000/mm3. La trasfusione di piastrine non deve essere effettuata meno di 7 giorni prima della raccolta dell'esame.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 (a meno che la neutropenia non sia correlata a infiltrazione midollare linfomatosa).
    • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL (a meno che l'anemia non sia correlata a linfoma attivo).
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento dello screening.

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Partecipazione precedente (entro 28 giorni o meno di 5 emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio) o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali.

Condizioni mediche escluse:

1. Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
2. DLBCL con concomitante positività HHV8 o infiammazione cronica
3. DLBCL positivo per ALK
4. Coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale
5. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
6. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi).
7. Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
8. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
9. HbA1c> 8,5%
10. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti con eventi trombotici venosi correlati all'infiltrazione vascolare del linfoma o alla malattia compressiva sono idonei se non presentano segni di embolia polmonare
11. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
12. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE
13. Storia o malattia autoimmune in corso
14. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali.
15. DLBCL con concomitante immunodeficienza primitiva o secondaria
16. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. Sono esclusi i pazienti positivi per HBsAg. I pazienti positivi per HBcAb saranno eleggibili se sono negativi per HBV-DNA, questi pazienti dovrebbero ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA
17. CMV PCR positivo al basale

18. Storia precedente o concomitante di tumori maligni diversi dal DLBCL nei 5 anni precedenti il ​​trattamento in studio, ad eccezione di quelli trattati in modo curativo:

    • Carcinoma cervicale in situ
    • Cancro della pelle non melanoma
    • Carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
    • Cancro alla prostata localizzato
19. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
20. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
21. Proteinuria di grado 3 CTCAE ≥ valutata da una quantificazione delle proteine ​​nelle 24 ore o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urina
22. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
23. Diagnosi concomitante di feocromocitoma
24. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento dello screening.

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Partecipazione precedente (entro 28 giorni o meno di 5 emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio) o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali.

Condizioni mediche escluse:

1. Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
2. DLBCL con concomitante positività HHV8 o infiammazione cronica
3. DLBCL positivo per ALK
4. Coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale
5. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
6. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi).
7. Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
8. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
9. HbA1c> 8,5%
10. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti con eventi trombotici venosi correlati all'infiltrazione vascolare del linfoma o alla malattia compressiva sono idonei se non presentano segni di embolia polmonare
11. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
12. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE
13. Storia o malattia autoimmune in corso
14. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali.
15. DLBCL con concomitante immunodeficienza primitiva o secondaria
16. Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. Sono esclusi i pazienti positivi per HBsAg. I pazienti positivi per HBcAb saranno eleggibili se sono negativi per HBV-DNA, questi pazienti dovrebbero ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA
17. CMV PCR positivo al basale

18. Storia precedente o concomitante di tumori maligni diversi dal DLBCL nei 5 anni precedenti il ​​trattamento in studio, ad eccezione di quelli trattati in modo curativo:

    • Carcinoma cervicale in situ
    • Cancro della pelle non melanoma
    • Carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
    • Cancro alla prostata localizzato
19. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
20. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
21. Proteinuria di grado 3 CTCAE ≥ valutata da una quantificazione delle proteine ​​nelle 24 ore o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urina
22. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
23. Diagnosi concomitante di feocromocitoma
24. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.
25. Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE attribuita a qualsiasi terapia/procedura precedente, esclusa l'alopecia
26. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione
27. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
28. Qualsiasi malattia o condizione medica instabile o che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio (ad es. diabete non controllato, dislipidemia non controllata, ecc.)

Terapie e farmaci pregressi esclusi:

• Precedente trattamento con copanlisib.
• Precedente esposizione a idelalisib o altri inibitori PI3K, meno di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, a meno che non vi sia evidenza di progressione dall'ultimo trattamento
• Precedente trattamento con bendamustina: i soggetti trattati con bendamustina almeno 24 mesi prima, con una risposta > un anno al regime contenente bendamustina, saranno idonei
• Terapia immunosoppressiva in corso.
• Radioterapia o immuno-/chemioterapia meno di 2-4 settimane prima dell'inizio del trattamento (sono consentiti i corticosteroidi) e uso di fattori di crescita mieloide entro 14 giorni prima del trattamento
• trasfusione di piastrine meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Non è consentita la terapia sistemica continua con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita 7 giorni prima di eseguire lo screening PET o PET/TC e/o TC/MRI, a seconda di quale dei due venga eseguito per primo, e di nuovo prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita dopo che il paziente ha firmato l'IC. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori. È consentita una fase preliminare con corticosteroidi per controllare la malattia in caso di sintomi sistemici e/o malattia compressiva con un massimo di 100 mg di prednisone (o equivalente) al giorno per un massimo di 15 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Trapianto autologo meno di 2 mesi prima dell'inizio del trattamento. Sono consentite precedenti cellule staminali autologhe eseguite più di 2 mesi prima dell'inizio del trattamento.
• Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi.
• Intervento chirurgico importante o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento o non si sono ripresi da effetti collaterali importanti.
• Terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
• Uso di inibitori e induttori del CYP3A4. Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito dal Giorno -28 del Ciclo 1 fino alla ristadiazione alla fine del trattamento.