Copanlisib mit Rituximab-Bendamustin bei Patienten mit rezidiviertem, refraktärem, diffusem, großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von DLBCL (De-novo-DLBCL oder durch indolentes Lymphom transformiertes DLBCL), einschließlich:

   • DLBCL, NOS einschließlich GCB-Typ, ABC-Typ;
   • T-Zell-reiches großes B-Zell-Lymphom;
   • Epstein-Barr-Virus-positives DLBCL, NOS;
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (Double-Hit- oder Triple-Hit-Lymphom);
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom NOS;
   • Intravaskuläres B-Zell-Lymphom;
   • Extranodales DLBCL;
   • DLBCL koexistent mit entweder follikulärem Lymphom jeglichen Grades oder Marginalzonen-Lymphom;
   • FL-Klasse 3b. Die Patienten müssen CD20-positiv sein. Eine erneute Biopsie zum Zeitpunkt des Rückfalls wird empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich.

2. Die Patienten müssen nach mindestens ≥ 1 (aber < 4) vorangegangenen Therapielinien, einschließlich Rituximab-basierter Immunchemotherapie, rezidiviert (Rezidiv nach vollständigem Ansprechen oder Progression nach partiellem Ansprechen) oder refraktär gewesen sein.

   Eine frühere Therapie ist definiert als eine der folgenden: mindestens 2 Monate Monotherapie; mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen Polychemotherapie; autologe Transplantation; Radioimmuntherapie.

3. Die Patienten dürfen nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie (HDC) und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen oder danach einen Rückfall erleiden.
4. Patienten dürfen nicht für eine CAR-T-Zelltherapie geeignet sein oder danach einen Rückfall erleiden.
5. Die Patienten müssen mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (die zuvor nicht bestrahlt wurde) gemäß den Lugano-Kriterien von 2014 aufweisen.
6. Männlicher oder weiblicher Patient ≥ 18 Jahre alt.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, wenn kein Zusammenhang mit einer Lymphomerkrankung besteht.
8. Ann-Arbor-Krankheit im Stadium II-IV.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monate nach der letzten Gabe von Bendamustin oder Copanlisib oder 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie sie eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode erreichen kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.

11. Angemessene Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion, beurteilt anhand der Basis-Laborwerte, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung beurteilt wurden; wie folgt beurteilt (ULN = oberes Normalniveau):

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus oder dokumentierter Leberbeteiligung durch Lymphom).
    • Alanin-Transaminase (ALT oder GPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST oder GOT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Gallenwegsobstruktion aufgrund eines Lymphoms).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD). Wenn nicht im Zielbereich, kann diese Bewertung einmal nach mindestens 24 Stunden wiederholt werden, entweder gemäß der abgekürzten MDRD-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das letztere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen.
    • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT kann anstelle von INR verwendet werden, wenn PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3. Bei Patienten mit lymphomatöser Knochenmarkinfiltration (lokale Beurteilung) oder Splenomegalie, Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3. Thrombozytentransfusionen sollten nicht weniger als 7 Tage vor der Untersuchungssammlung verabreicht werden.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 (außer Neutropenie im Zusammenhang mit lymphomatöser Knochenmarkinfiltration).
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl (außer Anämie im Zusammenhang mit aktivem Lymphom).
12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %.
13. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen.

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en).

Ausgeschlossene Erkrankungen:

1. Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
2. DLBCL mit gleichzeitiger HHV8-Positivität oder chronischer Entzündung
3. ALK-positiv DLBCL
4. Bekannte lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems
5. Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
6. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen).
7. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
8. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
9. HbA1c > 8,5 %
10. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Patienten mit venösen thrombotischen Ereignissen im Zusammenhang mit einer Lymphom-Gefäßinfiltration oder einer Kompressionserkrankung sind geeignet, wenn sie keine Anzeichen einer Lungenembolie aufweisen
11. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
12. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE-Grad 2
13. Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
14. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden.
15. DLBCL mit begleitender primitiver oder sekundärer Immunschwäche
16. Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. HBsAg-positive Patienten sind ausgeschlossen. HBcAb-positive Patienten kommen in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind
17. CMV-PCR zu Studienbeginn positiv

18. Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von Malignomen außer DLBCL innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

    • Zervixkarzinom in situ
    • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor befällt Lamina propria])
    • Lokalisierter Prostatakrebs
19. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
20. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
21. Proteinurie von ≥ CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch ein Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis > 3,5 in einer zufälligen Urinprobe
22. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
23. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
24. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden.

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen.

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en).

Ausgeschlossene Erkrankungen:

1. Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
2. DLBCL mit gleichzeitiger HHV8-Positivität oder chronischer Entzündung
3. ALK-positiv DLBCL
4. Bekannte lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems
5. Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
6. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen).
7. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
8. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
9. HbA1c > 8,5 %
10. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Patienten mit venösen thrombotischen Ereignissen im Zusammenhang mit einer Lymphom-Gefäßinfiltration oder einer Kompressionserkrankung sind geeignet, wenn sie keine Anzeichen einer Lungenembolie aufweisen
11. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
12. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE-Grad 2
13. Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
14. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden.
15. DLBCL mit begleitender primitiver oder sekundärer Immunschwäche
16. Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. HBsAg-positive Patienten sind ausgeschlossen. HBcAb-positive Patienten kommen in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind
17. CMV-PCR zu Studienbeginn positiv

18. Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von Malignomen außer DLBCL innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

    • Zervixkarzinom in situ
    • Nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor befällt Lamina propria])
    • Lokalisierter Prostatakrebs
19. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
20. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
21. Proteinurie von ≥ CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch ein Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis > 3,5 in einer zufälligen Urinprobe
22. Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
23. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
24. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden.
25. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE-Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
27. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
28. Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Compliance in der Studie gefährden könnten, z. B. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierte Dyslipidämie usw.)

Ausgeschlossene vorherige Therapien und Medikamente:

• Vorbehandlung mit Copanlisib.
• Vorherige Exposition gegenüber Idelalisib oder anderen PI3K-Inhibitoren, weniger als 28 Tage vor Beginn der Behandlung, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Progression seit der letzten Behandlung
• Vorbehandlung mit Bendamustin: Patienten, die mindestens 24 Monate zuvor mit Bendamustin behandelt wurden und > ein Jahr auf eine Behandlung mit Bendamustin ansprachen, sind teilnahmeberechtigt
• Laufende immunsuppressive Therapie.
• Strahlentherapie oder Immun-/Chemotherapie weniger als 2-4 Wochen vor Behandlungsbeginn (Kortikosteroide sind erlaubt) und Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Thrombozytentransfusion weniger als 7 Tage vor Beginn der Behandlung
• Eine systemische Dauertherapie mit Kortikosteroiden in einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist nicht zulässig. Eine vorherige Kortikosteroidtherapie muss 7 Tage vor der Durchführung des Screening-PET oder PET/CT und/oder CT/MRT, je nachdem, was zuerst durchgeführt wird, und erneut vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden, nachdem der Patient die IC unterzeichnet hat. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden. Zur Kontrolle der Erkrankung ist bei systemischen Symptomen und/oder Kompressionserkrankungen eine Vorphase mit Kortikosteroiden mit maximal 100 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich für maximal 15 Tage vor Behandlungsbeginn zulässig.
• Autologe Transplantation weniger als 2 Monate vor Behandlungsbeginn. Vorherige autologe Stammzellen, die mehr als 2 Monate vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sind zulässig.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder erhebliche traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder sich von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt haben.
• Antiarrhythmische Therapie (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt).
• Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren. Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) nicht zulässig zulässig von Tag -28 von Zyklus 1 bis zum Restaging am Ende der Behandlung.