Copanlisibe com Rituximabe-Bendamustina em Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B Recidivante-Refratário

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de DLBCL (de-novo DLBCL ou DLBCL transformado por linfoma indolente) incluindo:

   • DLBCL, NOS incluindo tipo GCB, tipo ABC;
   • Linfoma de grandes células B rico em células T;
   • DLBCL positivo para vírus Epstein-Barr, NOS;
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (linfoma double-hit ou triple-hit);
   • linfoma de células B de alto grau SOE;
   • Linfoma Intravascular de Células B;
   • DLBCL extranodal;
   • DLBCL coexistente com linfoma folicular de qualquer grau ou linfoma de zona marginal;
   • FL grau 3b. Os pacientes devem ser CD20 positivos. Nova biópsia no momento da recidiva é recomendada, mas não obrigatória.

2. Os pacientes devem ter recidiva (recorrência após resposta completa ou apresentar progressão após resposta parcial) ou refratário após pelo menos ≥ 1 (mas < 4) linhas anteriores de terapia, incluindo imunoquimioterapia à base de rituximabe.

   Um regime anterior é definido como um dos seguintes: pelo menos 2 meses de terapia com agente único; pelo menos 2 ciclos consecutivos de poliquimioterapia; transplante autólogo; radioimunoterapia.

3. Os pacientes não devem ser elegíveis para quimioterapia de alta dose (HDC) e transplante autólogo de células-tronco (ASCT) ou recaídas depois disso.
4. Os pacientes não devem ser elegíveis para a terapia com células CAR T ou recaídas depois disso.
5. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável bidimensionalmente (que não tenha sido previamente irradiada) de acordo com os critérios de Lugano de 2014.
6. Paciente do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 se não relacionado à doença do linfoma.
8. Doença de Ann Arbor estágio II-IV.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 6 meses após a última administração de bendamustina ou copanlisibe ou 12 meses após a última dose de rituximabe. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um método de controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por ex. dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.

11. Função hepática, renal e da medula óssea adequadas, avaliadas por valores laboratoriais basais avaliados até 7 dias antes do início do tratamento do estudo; conforme avaliado pelo seguinte (LSN = nível superior de normalidade):

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht, pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático ou envolvimento hepático documentado por linfoma).
    • Alanina transaminase (ALT ou GPT) e aspartato aminotransferase (AST ou GOT) < 2,5 x LSN (< 5x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou obstrução biliar devido a linfoma).
    • Lipase ≤ 1,5 x LSN.
    • Taxa de filtração glomerular (GFR) ≥ 30mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula abreviada MDRD ou por amostragem de 24 horas. Se o último resultado estiver dentro do intervalo aceitável, ele pode ser usado para atender aos critérios de inclusão.
    • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. PTT pode ser usado em vez de INR se PTT ≤ 1,5 x LSN.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3. Para pacientes com infiltração linfomatosa da medula óssea (avaliação local) ou esplenomegalia, contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3. A transfusão de plaquetas não deve ser realizada menos de 7 dias antes da coleta do exame.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 (a menos que neutropenia relacionada a infiltração linfomatosa da medula óssea).
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL (a menos que anemia relacionada a linfoma ativo).
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%.
13. Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado por escrito. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no momento da triagem serão excluídos.

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• Participação anterior (dentro de 28 dias ou menos de 5 meias-vidas do medicamento antes do início do tratamento do estudo) ou participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento(s) experimental(ais).

Condições médicas excluídas:

1. Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL)
2. DLBCL com positividade HHV8 concomitante ou inflamação crônica
3. ALK positivo DLBCL
4. Envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central
5. Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
6. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses).
7. Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
8. Hipertensão arterial descontrolada, apesar do tratamento médico ideal
9. HbA1c> 8,5%
10. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo. Pacientes com eventos trombóticos venosos relacionados à infiltração vascular do linfoma ou doença compressiva são elegíveis desde que não haja sinais de embolia pulmonar
11. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
12. Infecções ativas e clinicamente graves > CTCAE Grau 2
13. História ou doença autoimune atual
14. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais.
15. DLBCL com imunodeficiência primitiva ou secundária concomitante
16. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Pacientes positivos para HBsAg são excluídos. Os pacientes positivos para HBcAb serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA, esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA
17. CMV PCR positivo na linha de base

18. História anterior ou concomitante de malignidades diferentes de DLBCL dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo, exceto para tratamento curativo:

    • Carcinoma cervical in situ
    • Câncer de pele não melanoma
    • Câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria])
    • Câncer de próstata localizado
19. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
20. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
21. Proteinúria de ≥ CTCAE Grau 3, avaliada por uma quantificação de proteína de 24 horas ou estimada pela proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
22. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
23. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
24. Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no momento da triagem serão excluídos.

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• Participação anterior (dentro de 28 dias ou menos de 5 meias-vidas do medicamento antes do início do tratamento do estudo) ou participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento(s) experimental(ais).

Condições médicas excluídas:

1. Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL)
2. DLBCL com positividade HHV8 concomitante ou inflamação crônica
3. ALK positivo DLBCL
4. Envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central
5. Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
6. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses).
7. Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
8. Hipertensão arterial descontrolada, apesar do tratamento médico ideal
9. HbA1c> 8,5%
10. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo. Pacientes com eventos trombóticos venosos relacionados à infiltração vascular do linfoma ou doença compressiva são elegíveis desde que não haja sinais de embolia pulmonar
11. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
12. Infecções ativas e clinicamente graves > CTCAE Grau 2
13. História ou doença autoimune atual
14. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais.
15. DLBCL com imunodeficiência primitiva ou secundária concomitante
16. Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Pacientes positivos para HBsAg são excluídos. Os pacientes positivos para HBcAb serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA, esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA
17. CMV PCR positivo na linha de base

18. História anterior ou concomitante de malignidades diferentes de DLBCL dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo, exceto para tratamento curativo:

    • Carcinoma cervical in situ
    • Câncer de pele não melanoma
    • Câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria])
    • Câncer de próstata localizado
19. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
20. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
21. Proteinúria de ≥ CTCAE Grau 3, avaliada por uma quantificação de proteína de 24 horas ou estimada pela proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
22. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
23. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
24. Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.
25. Toxicidade não resolvida superior a CTCAE Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia
26. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas de teste, classes de drogas de teste ou excipientes na formulação
27. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
28. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo, por exemplo, diabetes não controlada, dislipidemia não controlada, etc.)

Excluídos terapias e medicamentos anteriores:

• Tratamento prévio com copanlisib.
• Exposição prévia a idelalisibe ou outros inibidores de PI3K, menos de 28 dias antes do início do tratamento, a menos que haja evidência de progressão desde o último tratamento
• Tratamento prévio com bendamustina: indivíduos tratados com bendamustina pelo menos 24 meses antes, com resposta > um ano ao regime contendo bendamustina, serão elegíveis
• Terapia imunossupressora em andamento.
• Radioterapia ou imunoterapia/quimioterapia menos de 2-4 semanas antes do início do tratamento (corticosteróides são permitidos) e uso de fatores de crescimento mielóide dentro de 14 dias antes do tratamento
• transfusão de plaquetas menos de 7 dias antes do início do tratamento
• A corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida. A terapia anterior com corticosteroides deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida 7 dias antes de realizar a triagem PET ou PET/CT e/ou CT/MRI, o que for realizado primeiro, e novamente antes da primeira administração do medicamento do estudo. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida após o paciente ter assinado o IC. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. Uma pré-fase com corticosteroides é permitida para controlar a doença em caso de sintomas sistêmicos e/ou doença compressiva com no máximo 100 mg de prednisona (ou equivalente) diariamente por no máximo 15 dias antes do início do tratamento.
• Transplante autólogo menos de 2 meses antes do início do tratamento. Células-tronco autólogas prévias realizadas mais de 2 meses antes do início do tratamento são permitidas.
• História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento ou não se recuperou de efeitos colaterais graves.
• Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
• Uso de inibidores e indutores do CYP3A4. Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitida a partir do Dia -28 do Ciclo 1 até o reestadiamento no final do tratamento.