Kopanlisib rituximab-bendamusztinnel relapszus-refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A DLBCL (de-novo DLBCL vagy indolens limfómával transzformált DLBCL) szövettanilag megerősített diagnózisa, beleértve:

   • DLBCL, NOS, beleértve a GCB típust, ABC típus;
   • T-sejtekben gazdag nagy B-sejtes limfóma;
   • Epstein-Barr vírus-pozitív DLBCL, NOS;
   • Magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel (kettős vagy háromszoros limfóma);
   • Magas fokú B-sejtes limfóma NOS;
   • Intravascularis B-sejtes limfóma;
   • Extranodális DLBCL;
   • DLBCL egyidejűleg bármely fokozatú follikuláris limfómával vagy marginális zónás limfómával;
   • FL 3b fokozat. A betegeknek CD20 pozitívnak kell lenniük. Új biopszia a relapszus idején javasolt, de nem kötelező.

2. A betegeknek legalább ≥ 1 (de < 4) korábbi terápia után, beleértve a rituximab alapú immunkemoterápiát is, relapszusnak kell lennie (teljes válasz után kiújul, vagy részleges válasz után progressziót mutatott) vagy refrakternek kell lennie.

   A korábbi adagolási rend az alábbiak egyikeként definiálható: legalább 2 hónapig tartó egyszeres kezelés; legalább 2 egymást követő polikemoterápiás ciklus; autológ transzplantáció; radioimmunterápia.

3. A betegek nem részesülhetnek nagy dózisú kemoterápiában (HDC) és autológ őssejt-transzplantációban (ASCT), illetve nem eshetnek vissza ezek után.
4. A betegek nem részesülhetnek CAR T-sejtes terápiában, és nem eshetnek vissza azután.
5. A betegeknek legalább egy kétdimenziósan mérhető elváltozással kell rendelkezniük (amelyet korábban nem sugároztak be) a 2014-es luganói kritériumok szerint.
6. Férfi vagy nőbeteg ≥ 18 éves.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza ≤ 2, ha nincs összefüggésben limfóma betegséggel.
8. Ann Arbor II-IV stádiumú betegség.
9. A várható élettartam legalább 3 hónap.
10. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása és a bendamusztin vagy kopanlizib utolsó beadása után 6 hónapig, illetve az utolsó rituximab adag után 12 hónapig terjedő időszakra vonatkozik. A nőt fogamzóképesnek, azaz termékenynek tekintik a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali petefészek-eltávolítás. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig folyamatos, alternatív orvosi ok nélkül nincs menstruáció. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a menopauza utáni állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. A vizsgálatot végző személyt vagy a kijelölt munkatársat fel kell kérni, hogy adjon tanácsot a páciensnek, hogyan lehet elérni a rendkívül hatékony születésszabályozási módszert (1%-nál kisebb sikertelenségi arány), pl. méhen belüli eszköz (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner és szexuális absztinencia. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk, kivéve, ha a női partner tartósan steril.

11. Megfelelő máj-, vese- és csontvelő-funkció, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belüli kiindulási laboratóriumi értékek alapján; az alábbiak szerint értékelve (ULN = a normalitás felső szintje):

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN Gilbert-Meulengracht szindrómában szenvedő betegeknél, olyan betegeknél, akiknél cholestasis áll fenn a hepatikus nyálkahártya kompressziós adenopátiája vagy dokumentált limfóma által okozott májérintettség miatt).
    • Az alanin-transzamináz (ALT vagy GPT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST vagy GOT) a normálérték felső határának 2,5-szerese (<5-szöröse a normálérték felső határának) dokumentált májérintettségben vagy limfóma miatti epeúti elzáródásban szenvedő betegeknél.
    • Lipáz ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 30mL/perc/1,73 m2 a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) rövidített képlet szerint. Ha nem éri el a célt, ez az értékelés legalább 24 óra elteltével egyszer megismételhető akár az MDRD rövidített képlet szerint, akár 24 órás mintavétellel. Ha az utóbbi eredmény az elfogadható tartományon belül van, akkor inkább felhasználható a felvételi kritériumok teljesítésére.
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT használható az INR helyett, ha a PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3. Limfomás csontvelő-infiltrációban (helyi értékelés) vagy splenomegaliában szenvedő betegeknél a vérlemezkeszám ≥ 50 000/mm3. A vérlemezke-transzfúziót nem szabad kevesebb mint 7 nappal a vizsgálat előtt beadni.
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3 (kivéve, ha limfómás csontvelő-infiltrációhoz kapcsolódó neutropenia).
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl (kivéve, ha az aktív limfómához kapcsolódó vérszegénység).
12. A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 45%.
13. Megértés képessége és hajlandóság aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. Az aláírt, tájékozott beleegyezést minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt meg kell szerezni.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik a szűrés időpontjában megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek.

• Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A vizsgálatban való részvételből véglegesen kivont betegek nem léphetnek be újra a vizsgálatba.
• Korábbi (28 napon belül vagy kevesebb, mint 5 felezési időn belül a gyógyszertől a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) vagy egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgált gyógyszer(ek)kel.

Kizárt egészségügyi állapotok:

1. Primer mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL)
2. DLBCL egyidejű HHV8 pozitivitással vagy krónikus gyulladással
3. ALK pozitív DLBCL
4. A központi idegrendszer ismert limfómás érintettsége
5. Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály
6. Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött).
7. Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt
8. Az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia
9. HbA1c > 8,5%
10. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül. A limfóma vaszkuláris infiltrációjával vagy kompressziós betegségével összefüggő vénás thrombotikus eseményekben szenvedő betegek jogosultak a tüdőembólia jeleinek hiányára.
11. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
12. Aktív, klinikailag súlyos fertőzések > CTCAE 2. fokozat
13. A kórtörténet vagy jelenlegi autoimmun betegség
14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében. Minden beteget HIV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt HIV-vérvizsgálattal a helyi előírásoknak megfelelően.
15. DLBCL egyidejű primitív vagy másodlagos immunhiánnyal
16. Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV). Minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel segítségével. A HBsAg-re pozitív betegeket kizárjuk. A HBcAb-re pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HBV-DNS-re, ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük. Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek alkalmasak, ha HCV-RNS-re negatívak
17. CMV PCR pozitív az alapvonalon

18. A DLBCL-től eltérő rosszindulatú daganatok korábbi vagy egyidejű anamnézisében a vizsgálati kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a gyógyító kezelést:

    • Méhnyak karcinóma in situ
    • Nem melanóma bőrrák
    • Felületes hólyagrák (Ta [nem invazív daganat], Tis [carcinoma in situ] és T1 [tumor behatol a lamina propriába])
    • Lokalizált prosztatarák
19. Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek
20. Betegek, akiknek bizonyítékai vannak vagy kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel. Bármilyen vérzéses esemény ≥ CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
21. 3. fokozatú CTCAE ≥ proteinuria, 24 órás fehérje mennyiségi meghatározásával vagy a vizelet fehérje: kreatinin arányával becsülve > 3,5 véletlenszerű vizeletmintán
22. Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkciójú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában (a vizsgáló megítélése szerint)
23. A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
24. Terhes vagy szoptató betegek. Fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal szérum terhességi tesztet kell végezni, és a negatív eredményt a kezelés megkezdése előtt dokumentálni kell.

Azok a betegek, akik a szűrés időpontjában megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek.

• Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A vizsgálatban való részvételből véglegesen kivont betegek nem léphetnek be újra a vizsgálatba.
• Korábbi (28 napon belül vagy kevesebb, mint 5 felezési időn belül a gyógyszertől a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) vagy egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgált gyógyszer(ek)kel.

Kizárt egészségügyi állapotok:

1. Primer mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL)
2. DLBCL egyidejű HHV8 pozitivitással vagy krónikus gyulladással
3. ALK pozitív DLBCL
4. A központi idegrendszer ismert limfómás érintettsége
5. Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály
6. Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött).
7. Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt
8. Az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia
9. HbA1c > 8,5%
10. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül. A limfóma vaszkuláris infiltrációjával vagy kompressziós betegségével összefüggő vénás thrombotikus eseményekben szenvedő betegek jogosultak a tüdőembólia jeleinek hiányára.
11. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
12. Aktív, klinikailag súlyos fertőzések > CTCAE 2. fokozat
13. A kórtörténet vagy jelenlegi autoimmun betegség
14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében. Minden beteget HIV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt HIV-vérvizsgálattal a helyi előírásoknak megfelelően.
15. DLBCL egyidejű primitív vagy másodlagos immunhiánnyal
16. Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV). Minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel segítségével. A HBsAg-re pozitív betegeket kizárjuk. A HBcAb-re pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HBV-DNS-re, ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük. Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek alkalmasak, ha HCV-RNS-re negatívak
17. CMV PCR pozitív az alapvonalon

18. A DLBCL-től eltérő rosszindulatú daganatok korábbi vagy egyidejű anamnézisében a vizsgálati kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a gyógyító kezelést:

    • Méhnyak karcinóma in situ
    • Nem melanóma bőrrák
    • Felületes hólyagrák (Ta [nem invazív daganat], Tis [carcinoma in situ] és T1 [tumor behatol a lamina propriába])
    • Lokalizált prosztatarák
19. Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek
20. Betegek, akiknek bizonyítékai vannak vagy kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel. Bármilyen vérzéses esemény ≥ CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
21. 3. fokozatú CTCAE ≥ proteinuria, 24 órás fehérje mennyiségi meghatározásával vagy a vizelet fehérje: kreatinin arányával becsülve > 3,5 véletlenszerű vizeletmintán
22. Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkciójú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában (a vizsgáló megítélése szerint)
23. A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa
24. Terhes vagy szoptató betegek. Fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal szérum terhességi tesztet kell végezni, és a negatív eredményt a kezelés megkezdése előtt dokumentálni kell.
25. A CTCAE 1. fokozatánál magasabb megoldatlan toxicitás, amely bármely korábbi kezelésnek/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopeciát
26. Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel, vizsgált gyógyszercsoporttal vagy a készítmény segédanyagával szemben
27. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében
28. Bármilyen betegség vagy egészségügyi állapot, amely instabil, vagy veszélyeztetheti a betegek biztonságát és a vizsgálatban való részvételüket, például kontrollálatlan cukorbetegség, kontrollálatlan diszlipidémia stb.)

Kizárt korábbi terápiák és gyógyszerek:

• Előzetes copanlisib-kezelés.
• Idelalisib vagy más PI3K-gátlók expozíciója, kevesebb mint 28 nappal a kezelés megkezdése előtt, kivéve, ha az utolsó kezelés óta progresszió jele van
• Előzetes bendamusztin-kezelés: a bendamusztinnal legalább 24 hónappal korábban kezelt alanyok, akiknél a bendamusztint tartalmazó kezelésre több mint egy évre reagáltak, jogosultak lesznek
• Folyamatos immunszuppresszív terápia.
• Radioterápia vagy immun-/kemoterápia kevesebb, mint 2-4 héttel a kezelés megkezdése előtt (kortikoszteroidok megengedettek) és mieloid növekedési faktorok alkalmazása a kezelést megelőző 14 napon belül
• thrombocyta transzfúziót a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 7 nappal
• Szisztémás folyamatos kortikoszteroid terápia napi 15 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózis mellett nem megengedett. A korábbi kortikoszteroid terápiát le kell állítani vagy a megengedett dózisra csökkenteni kell 7 nappal a szűrési PET vagy PET/CT és/vagy CT/MRI elvégzése előtt, attól függően, hogy melyiket hajtják végre előbb, majd ismét az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Ha a beteg krónikus kortikoszteroid terápiában részesül, a kortikoszteroidokat a maximális megengedett dózisra kell csökkenteni, miután a beteg aláírta az IC-t. A betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak. Szisztémás tünetek és/vagy kompressziós betegség esetén a kortikoszteroidokkal végzett előfázis a betegség leküzdésére legfeljebb napi 100 mg (vagy azzal egyenértékű) prednizonnal, legfeljebb 15 napig a kezelés megkezdése előtt.
• Autológ transzplantáció kevesebb mint 2 hónappal a kezelés megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt több mint 2 hónappal korábban végzett autológ őssejt megengedett.
• Az anamnézisben allogén csontvelő- vagy szervátültetésen esett át.
• Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés (a vizsgáló megítélése szerint) a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy nem gyógyult meg a jelentős mellékhatásokból.
• Antiaritmiás terápia (béta-blokkolók vagy digoxin megengedett).
• CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása. A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, W, fenobarbitál) egyidejű alkalmazása az 1. ciklus -28. napjától a kezelés végén történő újraindításig engedélyezett.