将来の乳がんバイオバンキング (PBCB)

A. 乳がんの全身再発の早期発見。

WP 1.原発腫瘍の分析。

原発腫瘍および転移の分析 (病理学グループ)。 この作業パッケージでは、125 人の高リスク (Luminal-B) 患者の原発腫瘍からの DNA と RNA の両方が、次世代シーケンシング (NGS) によって分析されます。 さらに、研究者は、出現した利用可能な転移病変（現在3/8で利用可能な材料）からのDNAおよびRNAも分析し、研究期間中に出現します。

miRNA と mRNA は、当社の Ion Proton NGS 装置で PureLink™ miRNA Isolation Kit (Invitrogen)、Dynabeads mRNA direct micro kit (Ambion)、および Ion total RNA-seq kit V2 (Life Technologies) を使用してプロファイリングされます。 対になったmRNAとマイクロRNAの発現プロファイルのバイオインフォマティクス分析を使用して、治療中の再発患者と再発のない患者の間で発現差のあるマイクロRNAを明らかにします。 これらのデータは、以前の研究にリンクされ、エキソソームおよび TEP におけるマイクロ RNA 分析のターゲット候補を特定するために使用されます。

さらに、NGS は、原発腫瘍および転移からの DNA に対しても実施され、特に ER および WP3 で検査されたものを含む他の既知の癌遺伝子における DNA 変異を検証します。 DNA配列決定は、Oncomine Comprehensive Assayを使用して実行されます。 これは、ホットスポット SNV、インデル、および CNV を分析するアンプリコン ベースのアプローチです。 これらの分析は、個々の腫瘍の生物学的理解と背景知識を提供し、これらのデータセットは最近公開されたデータと比較することもできます.

WP 2. 循環腫瘍細胞 (CTC)。

循環腫瘍細胞 (腫瘍学グループ) 循環腫瘍細胞は、密度遠心分離とその後の白血球の免疫磁気除去によって、末梢血サンプルから濃縮されています。 腫瘍学グループは最近、MINDEC (Multi-marker Immuno-magnetic Negative Depletion Enrichment of CTCs) と呼ばれる新しい枯渇法を開発し、発表しました。これは優れた回収率と濃縮率を持っています。 RNA と DNA は濃縮画分から同時に分離され、RNA と DNA ベースの両方のアプローチによる CTC 検出を可能にします。 腫瘍細胞で高レベル、正常白血球で低レベルの特定の mRNA マーカーが、CTC の代理マーカーとしてリアルタイム PCR によって事前に増幅および定量化されています。 上皮特異的マーカーと上皮間葉転換に関連するマーカーの両方がマーカーパネルの一部です。 これまで、研究者は MINDEC 手順によって濃縮されたより大きな PBCB コホートからの 170 の連続した血液サンプルを分析し、(低リスク患者と高リスク患者の両方からの) サンプルの約 20% で CTC の証拠を発見しました。このプロジェクトを続けるために。 研究者は、比較のために 30 人の健康な女性ボランティアの血液サンプルも分析しました。 125人のハイリスク患者から採取されたすべての血液サンプルが分析されます（約575サンプル）。 分析されたサンプル中のCTCの存在またはレベルは、後で既知の予後因子、治療効果、および疾患の転帰と比較されます。

WP 3. 循環腫瘍 DNA (ctDNA)。

腫瘍特異的変異は、正常細胞や正常な血漿 DNA には存在しないため、ctDNA のマーカーとして利用できます。 腫瘍学グループは最近、膵臓癌における ctDNA 測定の臨床的関連性を実証しました。 研究者は、ターゲットを絞った次世代シーケンシングによって、高リスク乳癌患者の血漿サンプル中の ctDNA レベルを測定する予定です。 最近リリースされた「Oncomine Breast cfDNA アッセイ」（Thermo Fisher）は、乳がんで頻繁に変異する 10 個の遺伝子のパネルの変異を検出するために使用されます。 このアッセイは、テンプレートの分子バーコードに基づいており、0.1% の対照サンプルまで、再現性のある突然変異の検出を可能にします。 血漿中の無細胞 DNA (=cfDNA) の濃度が低いこと (通常、血液 1 ml あたり 10 ng) を考慮すると、0.1% の感度で十分であると考えられます。 シーケンスは、当社の Ion Proton NGS 装置 (Life Technologies) で実行されます。 この WP では、125 人の高リスク患者からの術前の血液サンプルと毎年のフォローアップ サンプルが分析されます。 30人の健康な女性ボランティアからの血液サンプルがすでに収集されており、比較のために分析されます.

腫瘍特異的変異の存在とレベルは、治療効果と疾患転帰に関連して分析されます。 潜在的な不均一性を明らかにするために、一次腫瘍生検と血漿サンプルの変異プロファイルを比較します。 さらに、ctDNA の突然変異プロファイルの経時的変化を疾患の発生と比較して、治療抵抗性または遅発性疾患の再発を引き起こす生物学的メカニズムに光を当てる可能性があります。

WP 4.マイクロRNA（miRNA）

エキソソームおよび TEP からの循環マイクロ RNA (病理学グループ) 治療前および治療中に採取された血液サンプルから、エキソソームおよび TEP から全 RNA が分離されます。 研究者らは最近、エキソソーム (exoRNeasy 血清 Plasma キット (Qiagen) および miRCURY RNA 分離キット (Exiqon) を使用) および TEP からの全 RNA の分離方法を確立しました。 前述のプロトコルを使用して、エクソソームからの全 RNA は、最初の訪問/治療前の 125 人の高リスク患者全員から既に分離されており、さらにこれらの患者から収集された最後の血液サンプルから、全 RNA はエクソソームと TEP の両方から分離されます。 さらに、Ion Proton 装置用に既に確立されているパイプラインとプラットフォームを使用して、単離された RNA に対してマイクロ RNA プロファイルが実行されます。 これらのプロファイルは、原発腫瘍 (WP1) および治療前に採取されたサンプルからの mRNA-miRNA プロファイルのバイオインフォマティクス分析と比較されます。 治療前の組織サンプルおよび/または血液サンプルには存在しないが、再発が現れる直前に血液中に現れるマイクロRNAは、以前の血液サンプルで遡及的に追跡して、これらのマイクロRNAが治療を予測する際にどれほど敏感であるかを確認できます。抵抗。 TEP からのマイクロ RNA プロファイルは、エキソソームからのマイクロ RNA プロファイルおよび原発腫瘍 (WP1、TEP が腫瘍を反映しているかどうか、再発を予測する可能性があるかどうかを確認するため) からの mRNA-miRNA プロファイルと比較されます。

WP 5. メタボロミクス

メタボロミクスは、アミノ酸、糖、低分子有機酸など、細胞代謝の基質、中間体、および最終生成物を含む低分子の研究です。 がん細胞の代謝状態は正常細胞と比較して大幅に変化しており、この事実を診断目的に利用することができます。 腫瘍組織からの特定の代謝サインは、乳がんのサブタイプの決定と転帰の予測に関する追加情報を提供します1。 たとえば、腫瘍の乳酸とグリシンのレベルの上昇は、エストロゲン受容体 (ER) 陽性のがん患者の予後不良に関連しています。 原発腫瘍のメタボロミクス解析も、局所進行疾患患者のネオアジュバント治療に関連する予測値を示しています。

循環代謝産物は、手術可能な乳がんの予後情報を提供し、既存の遺伝的に決定されたリスクカテゴリー内でリスクをさらに層別化することも示されています。 重要なことに、メタボロームの変化は、原発腫瘍ではなく、微小転移性疾患から直接的または間接的に発生する可能性があります。 最近、研究者らは、全身の乳酸およびピルビン酸レベルが、手術可能なER陽性乳癌患者の予後不良を予測することを示しました。 腫瘍隣接組織および免疫応答も、メタボロームプロファイルの変化に寄与している可能性があります。 代謝プロファイリングが一部のがんの患者モニタリングに使用できるという証拠もありますが、そのような証拠は乳がんではまだ不足しています。 したがって、研究者は、血液中の代謝プロファイリングによる術後モニタリングが乳がん再発の早期発見に役立つかどうかを調査する予定です。

WP 6. 再発検出のための統合分子モニタリング

新しい技術は、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、メタボロミクスなどの新しい「オミクス」用語に代表される、臨床サンプルから取得できる生物学的情報のレベルに革命をもたらしました。 パブリック ドメインであっても、このような大きなデータセットが利用できるようになったことで、複数の結合されたデータ ソースから重要な情報を抽出できる統合的な方法の開発が促進されました。 オミクス データセット間の驚くべき新しい接続は、無細胞 DNA 断片化と遺伝子発現の間のリンクによって例示されるようなアプローチによって明らかにされています。 したがって、乳癌に関する私たちの知識も統合的アプローチによって拡張され、疾患のより包括的な理解がもたらされました。 例えば、乳癌の予後サブ分類は洗練され、新規の腫瘍特異的抗原が同定された。 統合された分子データは、乳がんの個別の分子レベルよりも高い予後能力を持っていることさえ示されています. したがって、現在のプロジェクトでは、手術可能な乳癌におけるそれらの共同バイオマーカーの可能性を最大化するために、末梢血サンプルの遺伝子 (ctDNA)、トランスクリプトーム (miRNA)、およびメタボローム データ レベルの複合分析が計画されています。

サンプルサイズの計算。

調査員は、SPSS Sample Power ソフトウェアを使用してサンプル サイズの計算を実行しました。 これらの計算は、手術前に ctDNA/CTC 検出の予後値をテストする場合、125 人の高リスク患者が 80% のログランク検定検出力を与えるのに十分であることを示しました。 サンプルサイズの計算は、高リスクグループの平均 5 年生存率が 90% であるのに対し、ctDNA/CTC 陽性および陰性サブグループではそれぞれ 75% および 95% であるという限定された仮定に基づいています。 推定 125 人の患者のうち、30 人が ctDNA/CTC 陽性で、95 人が陰性であると推定されました。

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B. 乳がんにおけるタモキシフェンの薬物モニタリングを改善する

すべての乳がんの約 75% は、ホルモン受容体であるエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体を発現する管腔サブタイプに属します。 これらの患者は、抗エストロゲン薬で治療されます。タモキシフェンおよび/またはアロマターゼ阻害剤。 最も活発な 2 つのタモキシフェン代謝物は、Z-4OHtam と Z-4OHNDtam (Z-エンドキシフェン) であり、タモキシフェンよりも ER に対して 30 ～ 100 倍高い親和性を持っています。 これらの代謝産物は、最終的に微小転移性疾患を根絶することを目的とした ER レベルでの遮断効果を構成し、このアジュバント全身治療の確立後の生存率の改善に関与しています。 これらの代謝産物の直接測定は、CYP2D6 活性の多様性、すなわち代替代謝経路、薬物への付着、薬物相互作用の阻害によるすべての障害を回避します。 当社の新しい LC / MS-MS 方法論は、上記のすべての変数を考慮して、個々の患者の活性タモキシフェン代謝産物の血清レベルの機能的な読み出しレポートを提供します。 このメソッドは、タモキシフェンの最も活性な ER 遮断代謝物であるエンドキシフェンと 4-OHtam の不活性異性体と活性異性体を区別することもできます。 Oslo Breast Cancer Research Group と協力して、研究者らは最近、Z-4OHtam < 3.26 nM または Z-Endoxifen < 9.00 nM の血清濃度が低い患者 (全患者の約 12%) が有意なこれらの閾値を超える血清濃度の患者よりも、乳癌特異的生存率および総生存率が悪い (調整済み HR = 4.3; CI95 = 1.9-13.6) (図 4 の赤い曲線)。 これらの代謝産物のレベルが非常に高い患者 (患者の約 12%) には、乳房固有のエンドポイントがありませんでした。 これが検証されれば、補助タモキシフェン治療を計画している ER + 乳がん患者の 25% に直接的な臨床的利益がもたらされます。 このような治療薬モニタリング (TDM) は、アクティブなタモキシフェン代謝産物のレベルが不十分なリスクのある患者を特定することができます。 これは、これらの患者の用量の増加または別の内分泌治療形態への切り替えにつながる可能性があります。 代謝物レベルが非常に高い患者は、タモキシフェンを継続でき、アロマターゼ阻害剤に切り替える必要はありません。

したがって、TDM は、ER 陽性乳癌の内分泌タム治療におけるパラダイム シフトになる可能性があります。 重要なことに、この研究における「ベンチからベッドまで」の距離は、私たちの最近の発見、実行可能な方法、および臨床現場でのタモキシフェンの30年以上の経験により、非常に短い.

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C. 乳癌における腫瘍微小環境 - 脂肪間質免疫浸潤および成長帯における腫瘍との相互作用

背景: 乳がんは、ノルウェーを含む西側世界の女性の間で依然として最も一般的ながんの種類です。 毎年、ノルウェーでは約 3500 人の新たな乳がん患者が診断されています。 過去 50 年間で、ノルウェーの乳がんの発生率は 2 倍以上になりました。 興味深いことに、同じ期間に過体重と肥満が驚くほど増加しました。 乳癌腫瘍の分子サブタイピングは、その固有の生物学の理解を改善しました。 これにより、より個別化された治療アプローチが可能になり、過去 20 年間で乳がん患者の転帰が改善されました。

分子サブタイピングに加えて、今日の乳がんの診断は、病期分類 (TNM 分類システムによる) と病理学者による顕微鏡検査で構成されています。 腫瘍の微小環境を評価することの予後的価値に関する証拠が増えています (例: 乳癌の診断の一部として腫瘍浸潤リンパ球 (TIL)) を使用していますが、これはまだ臨床診療では実施されていません。 TIL の数が多いことは、トリプルネガティブ乳がん患者の予後良好と強く関連していますが、管腔型乳がんではそのような相関関係は示されていません。 乳房脂肪組織のマクロファージは 2 つの異なる表現型に分化し、しばしば M1 と M2 に分類され、乳がんでは後者が増加します。 M1 はがん細胞を攻撃して貪食しますが、M2 には抗炎症作用があり、腫瘍を促進する機能があることが示されています。

現在のプロジェクトは、原発性乳房腫瘍と隣接腫瘍脂肪組織における免疫細胞浸潤との間の相互作用に関する我々の知識を増やすでしょう。 私たちの調査結果は、分子乳癌サブタイプ、腫瘍への近接性、増殖のマーカー、そして最終的には臨床転帰と相関します。研究者は、この知識が免疫調節癌補助療法の新しい予測標的を提供すると考えています。 この博士号プロジェクトには、乳がんの補助療法の臨床評価に関連する腫瘍近傍脂肪組織の炎症マーカーを特定するという最終的な目標を持つ、相互に関連する 3 つの作業パッケージ (WP) があります。 WP 1 および 2 では、腫瘍近傍脂肪組織の表現型およびゲノムのランドスケープが特徴付けられ、WP 3 では、この知識が臨床転帰を予測できるかどうかを調査します。

このプロジェクトは、ハウケランド大学病院 (HUH) とスタヴァンゲル大学病院 (SUH) の間の強力な地域協力に基づいています。 現在のプロジェクトでは、研究者は体系的な方法で、SUH で乳房切除術を受けた 30 人の連続した乳癌患者から脂肪組織と腫瘍組織を収集しました。乳房の外科標本は、病理学者に遅滞なく転送され、病理学者は、形態学的制御の下で、原発腫瘍の浸潤前部およびコア (0.5x1x1 cm) から関連組織をサンプリングします。 反対側の遠い象限からの正常な乳房組織（2000 mg）からのコントロールも収集され、病理学者によって形態学的に検証されます。 組織は重複ペアで収集されます。 サンプルの 1 つは保存のために液体窒素ですぐに急速冷凍され、残りの半分はホルマリンで保存され、パラフィン (FFPE) で固定されます。 さらに、腫瘍境界からの距離が増加する脂肪組織のサンプル (それぞれ 1x1x1 cm) の 3 つのペアは、腫瘍領域の侵襲的な前面からの脂肪組織の勾配を構成します。 収集された勾配もすぐに液体窒素で急速冷凍され、各ペアの半分が FFPE として保存されます。 研究者らは、RNA シーケンシングのために凍結組織サンプルから十分な RNA 収量を確認するパイロット研究を実施しました。

組織は、進行中のバイオバンク プロジェクトである一般研究バイオバンク、プロスペクティブ ブラスト キャンサー バイオバンク (PBCB) (REK# 2010/1957) の一部として収集されます。

レトロスペクティブ スタヴァンゲル コホートは、1993 年から 2004 年の間にスタヴァンゲル大学病院の病理学科で最初に発症した浸潤性乳癌と診断されたすべての乳癌患者で構成されています。 SUH はこの地域で唯一の病院であるため、これは真の人口ベースのバイオバンクであり、次のような臨床病理学的データがすでに含まれています。最後の臨床フォローアップは 2016 年に行われました。

研究には、乳癌における炎症と免疫細胞浸潤に関連する 4 つの主な仮説があります。

1. 腫瘍境界に近い腫瘍近傍脂肪組織は、炎症および免疫細胞浸潤のレベルの増加を示しています。
2. 炎症と免疫細胞の浸潤は、腫瘍の境界からの距離が長くなるにつれて減衰します。
3. 乳癌の異なるサブタイプ (Luminal A、Luminal B、および Basal like) の間では、炎症および免疫細胞浸潤に違いがあります。
4. 炎症の増加と免疫細胞浸潤は、有害な臨床転帰と相関しています (すなわち、 病気の再発）。

4.1 研究デザイン、方法および分析

研究には、乳癌における炎症と免疫細胞浸潤に関連する 4 つの主な仮説があります。

1. 腫瘍境界に近い腫瘍近傍脂肪組織は、炎症および免疫細胞浸潤のレベルの増加を示しています。
2. 炎症と免疫細胞の浸潤は、腫瘍の境界からの距離が長くなるにつれて減衰します。
3. 乳癌の異なるサブタイプ (Luminal A、Luminal B、および Basal like) の間では、炎症および免疫細胞浸潤に違いがあります。
4. 炎症の増加と免疫細胞浸潤は、有害な臨床転帰と相関しています (すなわち、 病気の再発）。

WP 1: 乳癌周囲の脂肪組織における免疫細胞浸潤の形態学的およびゲノムマッピング

背景: 炎症は、腫瘍発生の重要な促進因子です (16)。 乳癌の近くの脂肪組織は、免疫細胞の浸潤が増加していることが示されていますが、これが分子サブタイプおよび/または腫瘍への近接性とどのように関連しているかはまだわかっていません. この研究では、IHC と RNA シーケンスを使用して、炎症のレベル、免疫細胞の浸潤、および乳癌周辺の脂肪組織における免疫遺伝子発現シグネチャを評価します。

デザイン: 前向き探索的研究 患者、材料、検出力の計算: 前向きに収集された乳房切除標本から脂肪組織が収集されます。 組織サンプルは、3 つの異なる分子サブグループ (Luminal A、Luminal B、および Basal like 乳癌) から、各グループ 10 個ずつ収集されます。 コア生検は、腫瘍境界からの距離が増加するにつれて勾配で収集されます（図. 1)。 Norwegian Genomics Consortium (NGC) は、特定の乳癌サブタイプの選択に基づくサンプル サイズが統計的検出力に十分であることを確認しました。

方法: 腫瘍、浸潤前部および脂肪組織からのホルマリン固定組織のスライド (図 1) は、IHC および免疫細胞 (総免疫細胞、CD45; T 細胞、CD3、CD8、FoxP3; 骨髄細胞、CD68) に対する抗体を使用して染色されます。 、HLA-DR)。 スライドは顕微鏡で評価され、結果は乳癌の分子サブグループ、腫瘍との関連での局在化、および増殖マーカー (すなわち、 Ki67、PPH3、および MAI)。 並行して、研究者は、上記と同じ組織サンプルから採取した凍結組織で RNA シーケンスを実行します。 RNAseq データには、いくつかの分析アプローチが使用されます。 免疫細胞のデコンボリューション (ABIS、CIBERSORTx) を含むデータの探索的、特定の分析アルゴリズムの分析、およびより具体的には腫瘍免疫シグネチャの調査 (TIP 分析) などを除きます。

期待される結果: 研究者は、腫瘍近傍の脂肪組織における炎症の増加と免疫細胞の浸潤、および研究者が WP 2 でさらに調査できる炎症性遺伝子シグネチャーの発現の変化を発見することを期待しています。

WP 2: 免疫組織化学およびイメージング質量サイトメトリーを使用した乳がんの腫瘍近傍脂肪組織における炎症反応の評価。

背景: 乳がん細胞は周囲の組織と相互作用し、腫瘍や脂肪組織に炎症や免疫細胞の浸潤を引き起こします。 イメージングマスサイトメトリーは、腫瘍における免疫細胞浸潤が予後と相関することを示していますが、腫瘍を取り囲む脂肪組織も免疫細胞浸潤の構造パターンを示すかどうかを調べた研究はまだありません。 したがって、研究者は、Hyperion™ Imaging Mass Cytometry を使用して、乳癌腫瘍周辺の脂肪組織を調べます。

計画: 前向き探索的研究 患者、材料および検出力の計算: 3 つの異なる分子サブグループ (Luminal A、Luminal B、および Basal like 乳癌) を含む 30 の前向きに取得した乳房切除標本から、各グループに 10 個の組織サンプルを収集します。 脂肪組織は、対照サンプルとして、腫瘍から離れて、対側象限から勾配で収集されます（図. 2)。 この種の探索的研究には、30 人の患者のサンプルサイズで十分であると見なされます。

方法: 最大 50 のユニークな抗体の Hyperion™ IMC パネルは、UoB コア施設で利用可能な既存の検証済みパネルに基づいて開発されます。 利用可能なパネルは、WP 1 からの調査結果に基づいてさらに拡張され、上記の研究サンプルで使用される前に、「必須ではない」乳房組織サンプルで最初に検証されます。 Hyperion™ IMC を使用して、研究者は腫瘍近傍の脂肪組織における炎症反応のレベルを分析しようとしています。 IMC データは histoCAT+、MAV、および FlowJo で分析されます (通常はフローサイトメトリー データ分析に使用されますが、ハイパラメーター イメージング分析にも非常に適しています)。 さらに、研究者は、WP 1 で特定された既知および新規の因子の遺伝子発現データを使用して、発現が脂肪組織で一般化されているか区画化されているかを視覚化することができます。 対側象限からの正常な脂肪乳房組織を対照として使用する。 さまざまな分子サブタイプの腫瘍近傍脂肪組織の炎症に対する BC の影響をより詳細に調べるために、研究者は、レベルが依存するかどうかを判断するために、腫瘍から伸びる 3 つの組織セグメントから組織を染色することも意図しています。腫瘍からの距離または分子サブタイプ（図1）。 腫瘍近傍脂肪組織の炎症も、IHCを使用して形態学的に評価されます。 これにより、IMC を使用して調査する対象領域を選択できます。

期待される結果: 研究は、腫瘍近くの脂肪組織における炎症および免疫細胞浸潤の増加を発見し、脂肪組織における新規のバイオマーカーを特定して、WP 3 における臨床的意義の調査を可能にすることを期待しています。

WP 3: 乳癌における腫瘍近傍脂肪組織の炎症反応と臨床転帰。

バックグラウンド：

免疫組織化学は乳がん診断の基礎であり、乳がんの分子サブグループや Ki-67 などの増殖マーカーを特定するための主要なモダリティとして機能します。 これは、特定の患者に最適な治療計画を決定する上で不可欠です。 腫瘍組織（腫瘍細胞と浸潤性免疫細胞の両方）の不均一性は、臨床転帰の違いに関連していますが、同じことが腫瘍周囲の脂肪組織に当てはまるかどうかはまだわかっていません. したがって、この研究では、腫瘍近傍脂肪組織の炎症および免疫細胞浸潤を調べ、これを乳癌患者の臨床転帰と相関させます。

デザイン：臨床観察研究

患者と方法: バイオバンクには 3500 人の乳癌患者が登録されており、追跡期間の中央値は 15 年です。 これらの患者からの組織サンプルの大規模な選択は、IHC を使用して WP 1 および 2 で発見された脂肪組織およびバイオマーカーの免疫細胞に関して評価されます。 サンプルは、分子サブグループに従って 3 つのグループに階層化されます (つまり、 Luminal A、Luminal B、Basal like 乳がん）。 組織スライドは分析され、その結果は患者ジャーナルからの臨床転帰と関連付けられます (ジャーナルへのアクセスは、REK によって既に承認されています)。 コックス比例ハザード比とログランク検定を使用して、研究者は脂肪組織の炎症の増加が患者の生存率に与える影響を評価します。

検出力の計算: 研究では、IHC および IMC によって評価された、傍腫瘍炎症の陽性患者と陰性患者の間の無再発生存期間の差の検定検出力を推定しました。 効果の尺度は、Cox 回帰法によって計算されたハザード率 (HR) です。 例: 再発率が 15% の 1000 人の患者は、少なくとも 150 のエンドポイントを作成します。 炎症率が 20% の場合、ハザード比 (HR) が 1.80 以上の場合、研究者は 80% の検出力で生存率の差を検出できます。

期待される結果: この最後の作業パッケージは、乳癌診断の一部として腫瘍近傍脂肪組織の組織学的検査を組み込むことが可能であるという原則の証明を提供するように設計されています。 より長い視野で、研究は、乳癌患者の有害転帰と相関する、脂肪組織における免疫浸潤の新しい特定のバイオマーカーを特定することを目指しています。 このようなバイオマーカーは、アジュバント抗炎症または免疫調節治療に適格な患者を特定するための予測ツールとして役立つ可能性があります。

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D.副作用、QoL、うつ病、疲労、ワークライフ参加状況をモニタリングする 背景

乳がんの治療には、すべての手術、化学療法、放射線療法、および抗エストロゲン療法や抗 HER-2 療法などのさまざまな標的療法オプションが採用されています。これらの治療オプションは、短期的および長期的な観点で厄介な副作用を引き起こします。 重要なことに、乳がん患者の腫瘍学的治療法と主観的な健康上の不満との間のより複雑な関係が最近発見されました。 疲労、不安、うつ病のスコアは、おそらく総治療負担の機能的な読み取り値です。 抗がん治療は、がんサバイバーの生活の質と社会的側面にも大きな影響を与え、それは仕事への参加にまで及びます。 乳がん診断から 5 年後の病気休暇 (SL) は、病気よりも社会的要因に大きく依存しています (2)。 したがって、乳がんは女性を2回襲います。最初に病気の負担があり、次に社会経済的な懸念があります。 遡及登録に基づく研究では、乳がんサバイバーは、がんのない患者と比較して、障害年金 (DP) を受け取るリスクがほぼ 3 倍高くなります (3)。 ただし、この研究は、ほとんど放棄された腫瘍学的治療レジメンに基づいていました。

目的

この研究の目的は、詳細な定性分析と、PROM データ、臨床/生物学データ、および NAV データを三角測量することによる混合方法アプローチによって、長期的な SL、WAA、または DP レシーバーになるリスク要因を特定することです。 NAV データをエンドポイントとして使用することで、ワークライフ参加に関してもフォローアップを最適化できる臨床医や一般開業医に貴重な情報が提供されます。 したがって、研究者は、高いSL、WAA、およびDP率のフィスク要因を特定するための堅牢な研究デザインを持っています。 最終的に、研究者は、乳がんが社会にもたらす経済的費用を削減することを目指しています。

デザイン・素材・製法を学ぶ。

研究デザインは観察研究であり、本研究では研究者が最新の治療スケジュールを使用して、乳がん生存者の高い SL、WAA、および DP の割合と denty fisk 因子をマッピングします。 調査官は、4 段階のトランスレーショナル アプローチに従います。

1. 調査員はまず、ノルウェーの状況における健康とワークライフポリシーの文書分析を使用して探索的定性調査を実施し、半構造化インタビューおよび 20 人のハイリスク患者を含むフォーカスグループからの経験的データと組み合わせて、テーマ別に分析します。 この質的プロジェクトの理論的枠組みは、特定の文脈における意味を発見し理解することが目標である象徴的相互作用論から派生しています。 乳がん患者の心理社会的リハビリテーションには、有意義な社会的および職業的相互作用が重要であるため、象徴的相互作用主義が適切な方法論的枠組みです。 この定性的アプローチは、以下の PROM ベースおよび NAV データベース指向の研究におけるアプローチの基礎を作成します。

2. NAVデータ

   調査員は現在、NAV-Rogaland および Statistics Norway (SSB) の Mikrodata セクションの副部長 Anneline Christine Teigen およびシニア コンサルタントの Günter Olsborg と協力しています。 このコラボレーションの目的は、NAV-Rogaland の専門家とともに、乳がん患者の社会保障サービスの利用についてより多くの知識を得ることであり、SSB とともに FD-trygd データベースを使用して、SL に関する信頼できる将来の社会人口学的データを取得することです (短期および長期の両方)。期間)、作業評価手当 (WAA) (Arbeidsavklaringspenger) および DP (いずれも期間限定)

   現在のPerMoBreCan研究の各患者について。

3. 患者報告アウトカム測定 (PROM) データは、ベースラインで取得され、その後はすべての PerMoBreCan 患者から毎年取得されます。 PROM データは、1.HRQoL 機器 (EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23 および FACT B)、2. 病院不安およびうつ病スケール、HAD、3. 疲労機器 疲労影響スケール、FIS で構成されます。 Fatugue Severity Scale (FSS) および VAS-fatigue、4. 副作用アンケート、5. 関節痛アンケート、6. 病気スケール、MUIS のミシェルの不確実性。および 7. 食習慣アンケートおよび 8. 腸疾患 (IBD および IBS) の ROMA III アンケート。
4. バイオマーカーの同定。

この研究に参加するすべての患者は、疲労に関連する循環バイオマーカーでスクリーニングされます。 これらのバイオマーカーは、タンパク質レベル、遺伝子発現レベル、およびエピジェネティック レベルにあります。 教授との長年にわたる快適な協力。 スタヴァンゲル大学病院の Roald Omdal は、臨床免疫学者であり、過渡的疲労の研究者であり、彼の研究室でこれらの分析を実施することを約束しています。