肝移植患者の急性腎障害（AKI）に対するバルプロ酸（VPA）

I/R 損傷は、肝移植中の主要な臨床問題のままです。 移植プロセス自体による重大な I/R 損傷に苦しんでいる移植された肝臓移植片に加えて、腎臓などの他の臓器は、実質的な罹患率と死亡率に関連する重大な I/R 損傷を頻繁に示します。 肝移植患者、特に重大な失血と複数の昇圧剤を必要とする長期にわたる低血圧に苦しんでいる患者の間で、急性腎障害 (AKI) の割合は 50% を超えると報告されています。

VPA は、1978 年に米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された抗けいれん薬です。 VPA は、発作性疾患、双極性障害に関連する躁病、および片頭痛の治療のための単剤療法または補助療法として使用するために開発されました。 経口および静脈内 (IV) 製剤の両方が利用可能です。 最大 60 ミリグラム (mg)/キログラム (kg)/日を最大 14 日間投与すると、安全で効果的であることが実証されています。 最近の研究では、最大 140 mg/kg の静脈内 VPA の単回投与が健康なボランティアに安全であることが示されています。 VPA は、敗血症マウスの炎症反応と酸化ストレスを軽減し、それによって腎障害から保護することが示されている HDAC 阻害剤 (HDACI) として認識されています。 VPA に関連する抗けいれん特性を付与する分子メカニズムは、今日まで明確に解明されていませんが、中枢神経系 (CNS) におけるγ-アミノ酪酸レベルの上昇、N-メチル-D-アスパラギン酸媒介性興奮の低下、および遮断が含まれる可能性があります。電位依存性ナトリウムおよびL型カルシウムチャネルの。 最近では、VPA は HDACI の可能性を示しており、特にクラス I (サブクラス Ia および Ib) およびクラス II (サブクラス IIa) の HDAC タンパク質を標的としています。 VPA が AKI に関与する複数の経路を調節することを考えると、理論的には、I/R 損傷によって誘発される腎機能障害と炎症を防ぐことができます。

この研究の目的は、中等度から重度の出血を伴う肝移植患者の腎臓の臓器損傷に関連する I/R 損傷の軽減に対する VPA の効果を評価することです。 主な目的は、I / R損傷のリスクがある中等度から重度の出血が予想される肝移植患者のプラセボと比較して、AKIの減少に対するVPAの効果を評価することです。 2 つの副次的な目的は、1) 中等度から重度の出血を伴う肝移植患者における VPA の周術期薬物動態 (PK) を評価すること、および 2) 中等度から重度の出血を伴う肝移植患者において IV 注入として投与された VPA の安全性を評価することです。 I / R損傷のリスクがある重度の出血。

これは第 2 相、単回投与、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験です。 被験者は 1:1 の比率で無作為に割り付けられ、140 mg/kg の VPA と標準治療 (SOC) またはプラセボと SOC の単回投与が行われ、麻酔導入後 45 分以内に手術室で IV 注入を介して投与されます (催眠剤の投与）。 身体検査、バイタルサイン、心電図、検査結果などの臨床評価が収集されます。 AKI は、VPA の有効性を評価するために使用されます。 心筋損傷および実験室測定（血液学、化学、凝固プロファイル、および尿検査）を使用して、被験者の安全性を監視します。 院内死亡率、集中治療室 (ICU) および/またはステップダウンユニット (SDU) の滞在期間、入院期間、生存日数および人工呼吸器を使用しない日数 (aVFD)、および腎代替療法の発生率 (RRT ）も回収されます。 ＰＫ分析のために血液サンプルを採取する。 PK 分析は、治験薬への曝露と安全性プロファイルを関連付けます。 検体 (血漿、末梢血単核細胞 (PBMC)、および尿) は、薬力学 (PD) および VPA 応答性研究を含む、将来の未確定の研究関連分析のために保存されます。 これらの研究は、PK プロファイルを VPA の有益な特性に関連する分子変化と関連付ける可能性があります。

18歳から80歳までの男性および妊娠していない、授乳していない女性の肝臓移植患者が研究のために募集されます。 患者は、肝移植手術を受ける予定があり、3単位以上の赤血球製品の輸血が必要になると予想される患者です。 同意を提供できる患者、または法的権限のある代理人 (LAR) が同意を提供できる患者のみが登録されます。 この研究に参加するために、4つの主要な医療センターから約50人の被験者が募集されます。

VPA の反復投与臨床試験、製品安全情報シート、および VPA の単回漸増用量の安全性を評価した VPA 第 1 相試験から入手可能な安全性プロファイル データに基づいて、140 の用量がmg/kg は安全で、最小限の副作用で忍容性が良好です。 ただし、第 1 相試験で 140 mg/kg の用量で研究された患者は、この研究で提案された患者集団と比較して比較的健康であり、予期しない有害事象 (AE) が発生する可能性があるため、研究チームはすべての研究対象を綿密に監視します。調査中のAE。 すべての AE は、期間、重症度、重症度、および治験薬との関係について評価され、それに応じて報告されます。

この研究は、さまざまなレベルの監視と責任者を概説するデータおよび安全監視計画に従って監視されます。 安全性審査委員会 (SRC) は、すべての安全性情報とコンプライアンス データ、および全体的な試験の進行状況を定期的に確認および監視します。 関連する臨床および研究の専門知識を持つメディカルモニター（MM）が臨床研究を監督し、継続的な医療モニタリングを提供します。 臨床施設の主任研究員 (PI) は、AE 報告期間中に被験者に発生したすべての AE が、プロトコル、スポンサーの要件、および適用される規制と施設のポリシーに従って管理および報告されるようにする責任を負います。 データ監視委員会 (DMC) は、研究の実施と進行を監視し、治療群ごとに蓄積されたエンドポイントと安全性データをレビューして、研究の進行中に被験者の早期の重要な利益または害の証拠を検出します。

この研究の主な目的は、研究集団における VPA の安全性を評価し、有効性シグナルを調査することであるため、これは概念実証 (PoC) 研究です。 これは確認研究ではなく PoC 研究であるため、合計 50 人の被験者 (各治療群で 25 人) のサンプルサイズは、安全性と潜在的な有効性の適切な臨床的証拠を提供し、決定をサポートするのに十分であると想定されています。より大規模な重要な確認的第 3 相試験が正当化されるかどうかを検討しています。

主目的と副目的に対処するために採用する分析原理と統計手法を詳述した統計分析計画 (SAP) が作成されます。 人口統計学的および関連するベースライン特性が提示され、ランダム化され、修正された治療意図（mITT）、およびプロトコルごと（PP）の集団の治療によって説明的に要約されます。 KDIGO ステージの主要エンドポイントは、0、1、2、または 3 の序数スケールで測定されます。ここで、0 は正常な腎機能を示し、徐々に高い値は腎機能の悪化を示します。 序数スケールの測定値は、比例オッズ序数ロジスティック回帰モデルを使用して分析されます。 KDIGO ステージは従属変数となり、薬物治療は独立変数として使用されます。 KDIGO ステージ全体の共通オッズ比とその 95% 信頼区間が計算されます。 バイナリ エンドポイント (例: AKI の発生率) は、Fisher の正確確率検定または治療を独立変数とするロジスティック回帰によって分析されます。 オッズ比とその 95% 信頼区間が計算されます。 継続的な転帰は、独立変数として治療と転帰のベースライン値（該当する場合）を使用して、見逃された効果モデルによって分析されます。 3 レベル以上の結果を持つ順序付けられていないカテゴリ変数は、カイ 2 乗検定によって分析されます。 2 つ以上のレベルの結果を持つ順序付きカテゴリ変数は、主要エンドポイントと同じ方法で分析されます。 安全性エンドポイントを分析し、説明的に要約します。 カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージで要約されます。 オッズ比と相対リスクを計算して、特定の安全性事象の発生率について治験薬とプラセボを比較することができます。 連続変数は、平均、SD、中央値、最小値、および最大値によって要約されます。 シフト表は、特定の検査値の変化を説明するために使用できます。 PK 分析の計画は 2 つあります。 最初に、標準的な非コンパートメント分析を実行して、VPA 暴露の記述子を取得し、主要な結果、二次的な結果、または観察された悪影響との潜在的な関係を調査します。 母集団 PK 分析を実施して、試験で予想される VPA の異なる PK を調べ、おそらく説明します。 具体的には、VPA の低いタンパク質結合と大量の失血が排泄クリアランスに影響し、おそらく VPA の分布量に影響を与えると予想されます。 この母集団における PK の乱れの程度とパラメーターの変動性を特徴づけることは、VPA 曝露と一次および二次転帰との関係を分析し、疾患または周術期の状態に関連する要因の影響がある場合はそれを決定するために重要です。 VPAのPK。

この研究では中間分析は行われません。 この調査には、統計テストに基づいた正式な中止規則はありません。 ルールの停止の詳細については、セクション 3.9 を参照してください。 臨床研究では欠落データが発生する可能性があり、統計分析の結果に影響を与える可能性があります。 欠落しているデータの量を最小限に抑えるためにあらゆる努力が払われます。