Valproiinihappo (VPA) maksansiirtopotilaiden akuuttiin munuaisvaurioon (AKI)

I/R-vaurio on edelleen suuri kliininen ongelma maksansiirron aikana. Sen lisäksi, että implantoitu maksasiirre kärsii merkittävästä I/R-vauriosta itse siirtoprosessin vuoksi, muissa elimissä, kuten munuaisissa, on usein merkittävä I/R-vaurio, joka liittyy merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Maksansiirtopotilailla, erityisesti niillä, jotka ovat kärsineet merkittävästä verenhukasta ja pitkittyneestä hypotensiosta, joka vaatii useita vasopressoreita, akuutin munuaisvaurion (AKI) osuuden on raportoitu olevan > 50 %.

VPA on kouristuksia estävä lääke, jonka Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi vuonna 1978. VPA kehitettiin käytettäväksi monoterapiana tai lisähoitona kohtaushäiriöiden, kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvän manian ja migreenin hoitoon. Saatavilla on sekä oraalisia että suonensisäisiä (IV) formulaatioita. Annokset 60 milligrammaa (mg)/kg (kg)/vrk asti 14 päivän ajan on osoitettu olevan turvallisia ja tehokkaita. Äskettäin tehty tutkimus on osoittanut, että kerta-annos suonensisäistä VPA:ta jopa 140 mg/kg on turvallinen terveillä vapaaehtoisilla. VPA:n on tunnustettu HDAC-estäjäksi (HDACI), jonka on osoitettu vähentävän tulehdusvastetta ja oksidatiivista stressiä septisillä hiirillä, mikä suojaa munuaisvaurioilta. VPA:han liittyviä kouristuksia estäviä ominaisuuksia antavia molekyylimekanismeja ei ole tähän mennessä selkeästi selvitetty, mutta niihin sisältyvät todennäköisesti y-aminovoihapon pitoisuudet keskushermostossa (CNS), N-metyyli-D-aspartaattivälitteisen virityksen väheneminen ja esto. jänniteohjatuista natrium- ja L-tyypin kalsiumkanavista. Äskettäin VPA on osoittanut HDACI-potentiaalia, kohdentaen erityisesti luokan I (alaluokat Ia ja Ib) ja luokan II (alaluokka IIa) HDAC-proteiineja. Ottaen huomioon, että VPA moduloi useita AKI:hen osallistuvia reittejä, se voisi teoriassa estää munuaisten toimintahäiriön ja tulehduksen, jonka I/R-vaurio aiheuttaa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida VPA:n vaikutusta munuaisten elinvaurioon liittyvien I/R-vaurioiden vähentämiseen maksansiirtopotilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea verenvuoto. Ensisijaisena tavoitteena on arvioida VPA:n vaikutus AKI:n vähentämiseen verrattuna lumelääkkeeseen maksansiirtopotilailla, joilla on odotettavissa keskivaikea tai vaikea verenvuoto, jolla on I/R-vaurion riski. Kaksi toissijaista tavoitetta ovat: 1) arvioida VPA:n perioperatiivista farmakokinetiikkaa (PK) maksansiirtopotilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea verenvuoto, ja 2) arvioida IV-infuusiona annetun VPA:n turvallisuutta maksansiirtopotilailla, joilla on kohtalainen vakavasta verenvuodosta I/R-vamman vaaralla.

Tämä on vaiheen 2, kerta-annos, monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan kerta-annoksena 140 mg/kg VPA:ta plus standardihoitoa (SOC) tai lumelääkettä ja SOC:ta, joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona OR 45 minuutin sisällä anestesian induktion jälkeen ( hypnoottisen lääkkeen antaminen). Kliiniset arvioinnit, kuten fyysinen tutkimus, elintoiminnot, EKG ja laboratoriotulokset kerätään. AKI:ta käytetään VPA:n tehokkuuden arvioimiseen. Sydänvaurioiden ja laboratoriomittausten (hematologia, kemia, hyytymisprofiili ja virtsaanalyysi) avulla seurataan koehenkilön turvallisuutta. Tulosmittaukset, mukaan lukien sairaalakuolleisuus, tehohoitoyksikön (ICU) ja/tai hoitoyksikön (SDU) oleskelun pituus, sairaalahoidon pituus, elossa olevien päivien määrä ja hengitysvapaiden päivien määrä (aVFD) ja munuaiskorvaushoidon ilmaantuvuus (RRT) ) kerätään myös. Verinäytteet otetaan PK-analyysiä varten. PK-analyysi korreloi tutkimuslääkealtistukset turvallisuusprofiileihin. Näytteet (plasma, perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) ja virtsa) säilytetään tulevia määrittelemättömiä tutkimukseen liittyviä analyysejä varten, mukaan lukien farmakodynamiikka (PD) ja VPA-vastettavuustutkimukset. Nämä tutkimukset voivat korreloida PK-profiileja VPA:n hyödyllisiin ominaisuuksiin liittyviin molekyylimuutoksiin.

Tutkimukseen otetaan 18–80-vuotiaita miehiä ja ei-raskaana olevia, ei-imettäviä naispuolisia maksansiirtopotilaita. Potilaat ovat niitä, joille on määrä tehdä maksansiirtoleikkaus ja joiden odotetaan tarvitsevan vähintään 3 yksikön punasoluvalmisteen siirtoa. Vain potilaat, jotka voivat antaa suostumuksen tai joille laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) voi antaa suostumuksen, otetaan mukaan. Noin 50 tutkittavaa rekrytoidaan neljästä suuresta lääketieteellisestä keskuksesta osallistumaan tähän tutkimukseen.

Saatavilla olevien VPA:n moniannosten kliinisistä tutkimuksista saatujen turvallisuusprofiilitietojen, tuoteturvallisuustiedotteen sekä VPA:n vaiheen 1 tutkimuksen, jossa arvioitiin VPA:n kerta-annosten turvallisuutta, perusteella on määritetty, että annos on 140 mg/kg on turvallinen ja hyvin siedetty minimaalisilla haittavaikutuksilla. Koska potilaat, joita tutkittiin 140 mg/kg annoksella vaiheen 1 tutkimuksessa, olivat kuitenkin suhteellisen terveitä verrattuna tässä tutkimuksessa ehdotettuun potilaspopulaatioon ja odottamattomia haittavaikutuksia saattaa esiintyä, tutkimusryhmä seuraa kaikkia tutkimushenkilöitä tarkasti AE koko tutkimuksen ajan. Kaikki haittavaikutukset arvioidaan keston, vakavuuden, vakavuuden ja suhteen tutkimuslääkkeeseen suhteen ja raportoidaan vastaavasti.

Tätä tutkimusta seurataan tieto- ja turvallisuusseurantasuunnitelman mukaisesti, josta käyvät ilmi seurannan eri tasot ja vastuuhenkilöt. Turvallisuusarviointikomitea (SRC) tarkastelee ja seuraa säännöllisesti kaikkia turvallisuustietoja ja vaatimustenmukaisuustietoja sekä tutkimuksen yleistä edistymistä. Lääketieteellinen monitori (MM), jolla on asiaankuuluvaa kliinistä ja tutkimusasiantuntemusta, valvoo kliinistä tutkimusta ja tarjoaa jatkuvaa lääketieteellistä seurantaa. Kliinisen alueen päätutkijat (PI:t) ovat vastuussa siitä, että kaikkia potilailla AE-raportointijakson aikana ilmeneviä haittavaikutuksia hallitaan ja niistä raportoidaan protokollan, sponsorivaatimusten sekä sovellettavien määräysten ja laitoskäytäntöjen mukaisesti. Data Monitoring Committee (DMC) valvoo tutkimuksen toteutusta ja edistymistä ja tarkastelee kertyviä päätepiste- ja turvallisuustietoja hoitoryhmittäin havaitakseen todisteita koehenkilöille koehenkilöille varhaisessa vaiheessa olevista merkittävistä hyödyistä tai haitoista tutkimuksen ollessa käynnissä.

Koska tämän tutkimuksen päätarkoituksena on arvioida VPA:n turvallisuutta tutkimuspopulaatiossa ja tutkia tehosignaalia, tämä on proof-of-concept (PoC) -tutkimus. Koska kyseessä on pikemminkin PoC-tutkimus kuin varmistustutkimus, on oletettu, että 50 koehenkilön (25 kussakin hoitohaarassa) kokonaisotoskoko riittää tarjoamaan riittävän kliinisen näytön turvallisuudesta ja mahdollisesta tehosta ja tukemaan päätöksentekoa. pohtia, olisiko laajempi keskeinen vaiheen 3 vahvistava tutkimus perusteltu.

Laaditaan tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP), jossa esitetään yksityiskohtaisesti ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet saavuttamiseksi käytettävät analyyttiset periaatteet ja tilastolliset tekniikat. Demografiset ja asiaankuuluvat lähtötilanteen ominaisuudet esitetään ja niistä tehdään kuvaileva yhteenveto satunnaistettujen, modifioitujen hoitoaikeiden (mITT) ja protokollakohtaisten (PP) populaatioiden hoidossa. KDIGO-vaiheiden ensisijainen päätepiste mitataan järjestysasteikolla 0, 1, 2 tai 3, jossa 0 tarkoittaa normaalia munuaisten toimintaa ja asteittain korkeammat arvot osoittavat munuaisten toiminnan heikkenemistä. Ordinaalisen asteikon mittaukset analysoidaan käyttämällä suhteellisten kertoimien ordinaalista logistista regressiomallia. KDIGO-vaiheet ovat riippuvainen muuttuja ja lääkehoitoa käytetään riippumattomana muuttujana. KDIGO-vaiheiden yhteinen kerroinsuhde ja sen 95 %:n luottamusväli lasketaan. Binaariset päätepisteet (esim. AKI:n esiintyvyys) analysoidaan Fisherin tarkalla testillä tai logistisella regressiolla, jossa hoito on riippumaton muuttuja. Kerroinsuhde ja sen 95 %:n luottamusväli lasketaan. Jatkuvat tulokset analysoidaan ohitettujen vaikutusten malleilla, joissa hoito ja tuloksen lähtöarvo (tarvittaessa) ovat riippumattomia muuttujia. Järjestämättömät kategoriset muuttujat, joilla on enemmän kuin kaksi tulostasoa, analysoidaan khin neliötestillä. Järjestetyt kategorialliset muuttujat, joilla on enemmän kuin kaksi tulostasoa, analysoidaan samalla tavalla kuin ensisijainen päätepiste. Turvallisuuspäätepisteet analysoidaan ja niistä tehdään kuvaileva yhteenveto. Kategoriset muuttujat lasketaan yhteen laskennalla ja prosentilla. Todennäköisyyssuhteet ja suhteelliset riskit voidaan laskea vertaamaan tutkimuslääkettä lumelääkkeeseen tiettyjen turvallisuustapahtumien ilmaantuvuuden osalta. Jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvolla, SD:llä, mediaanilla, minimillä ja maksimilla. Siirtotaulukoita voidaan käyttää kuvaamaan muutoksia tietyissä laboratorioarvoissa. PK-analyysin suunnitelma on kaksijakoinen. Ensin suoritetaan standardi ei-osastoanalyysi VPA-altistuksen kuvaajien saamiseksi, jotta voidaan tutkia mahdollisia suhteita ensisijaiseen tulokseen), toissijaisiin tuloksiin tai havaittuihin haittavaikutuksiin. Populaatio-PK-analyysi suoritetaan VPA:n odotettavissa olevan erilaisen PK:n tutkimiseksi ja ehkä selittämiseksi kokeessa. Erityisesti VPA:n vähäisen sitoutumisen proteiineihin ja massiivisen verenhukan odotetaan vaikuttavan eliminaation puhdistumaan ja kenties VPA:n jakautumistilavuuteen. PK:n häiriintymisen asteen ja parametrien vaihtelun karakterisointi tässä populaatiossa on tärkeää analysoitaessa VPA-altistuksen suhdetta primaari- ja toissijaisiin tuloksiin ja määritettäessä tautiin tai perioperatiivisiin tiloihin liittyvien tekijöiden mahdolliset vaikutukset. VPA:n PK.

Tätä tutkimusta varten ei tehdä välianalyysejä. Tässä tutkimuksessa ei ole muodollista tilastolliseen testaukseen perustuvaa lopetussääntöä. Katso kohta 3.9 saadaksesi lisätietoja pysäytyssäännöistä. Puutteita voi esiintyä kliinisissä tutkimuksissa ja niillä voi olla vaikutusta tilastollisten analyysien tuloksiin. Kaikin tavoin pyritään varmistamaan, että puuttuvien tietojen määrä on mahdollisimman pieni.