Ácido Valpróico (VPA) para Lesão Renal Aguda (LRA) em Pacientes com Transplante de Fígado

A lesão I/R continua sendo um grande problema clínico durante o transplante hepático. Além do enxerto hepático implantado sofrer lesão significativa de I/R devido ao próprio processo de transplante, outros órgãos, como os rins, frequentemente demonstram lesão significativa de I/R associada a morbidade e mortalidade substanciais. Entre os pacientes com transplante de fígado, especialmente aqueles que sofreram perda significativa de sangue e hipotensão prolongada que requerem múltiplos vasopressores, a taxa de lesão renal aguda (LRA) é relatada como > 50%.

O VPA é um medicamento anticonvulsivante aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 1978. VPA foi desenvolvido para uso como monoterapia ou terapia adjuvante para o tratamento de distúrbios convulsivos, mania associada ao transtorno bipolar e enxaqueca. Estão disponíveis formulações orais e intravenosas (IV). Doses de até 60 miligramas (mg)/quilograma (kg)/dia por até 14 dias demonstraram ser seguras e eficazes. Mais recentemente, um estudo mostrou que uma única dose de VPA intravenoso de até 140 mg/kg é segura em voluntários saudáveis. O VPA foi reconhecido como um inibidor de HDAC (HDACI) que demonstrou reduzir a resposta inflamatória e o estresse oxidativo em camundongos sépticos, protegendo assim contra lesões renais. Os mecanismos moleculares que conferem propriedades anticonvulsivas associadas ao VPA não foram claramente elucidados até o momento, mas provavelmente incluem níveis crescentes de ácido γ-aminobutírico no sistema nervoso central (SNC), redução da excitação mediada por N-metil-D-aspartato e bloqueio canais de sódio dependentes de voltagem e canais de cálcio do tipo L. Mais recentemente, o VPA mostrou potencial HDACI, visando especificamente proteínas HDAC de classe I (subclasses Ia e Ib) e classe II (subclasse IIa). Dado que o VPA modula várias vias envolvidas na LRA, teoricamente poderia prevenir a disfunção renal e a inflamação induzida pela lesão de I/R.

O objetivo deste estudo é avaliar o efeito do VPA na redução da lesão de I/R relacionada a danos nos órgãos renais em pacientes transplantados hepáticos com hemorragia moderada a grave. O objetivo principal é avaliar o efeito do VPA na redução da LRA em comparação com o placebo em pacientes com transplante de fígado com hemorragia moderada a grave esperada em risco de lesão de I/R. Os dois objetivos secundários são: 1) Avaliar a farmacocinética (PK) perioperatória do VPA em pacientes transplantados hepáticos com hemorragia moderada a grave e 2) Avaliar a segurança do VPA administrado como infusão IV em pacientes transplantados hepáticos com hemorragia moderada a grave. a hemorragia grave em risco de lesão I/R.

Este é um estudo de fase 2, dose única, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Os indivíduos serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma dose única de 140 mg/kg de VPA mais tratamento padrão (SOC) ou placebo mais SOC, administrado por infusão IV na sala de cirurgia dentro de 45 minutos após a indução da anestesia ( administração de hipnótico). Serão coletadas avaliações clínicas como exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma e resultados laboratoriais. AKI será usada para avaliar a eficácia do VPA. A lesão miocárdica e as medições laboratoriais (hematologia, química, perfil de coagulação e urinálise) serão usadas para monitorar a segurança do paciente. Medidas de desfecho, incluindo mortalidade intra-hospitalar, duração da permanência na unidade de terapia intensiva (UTI) e/ou unidade regressiva (SDU), duração da internação hospitalar, número de dias vivos e livres de ventilador (aVFD) e incidência de terapia renal substitutiva (TRS) ) também serão coletados. Amostras de sangue serão coletadas para análise farmacocinética. A análise farmacocinética correlacionará as exposições aos medicamentos do estudo com os perfis de segurança. As amostras (plasma, células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e urina) serão armazenadas para futuras análises indeterminadas relacionadas ao estudo, incluindo estudos de farmacodinâmica (PD) e capacidade de resposta do VPA. Esses estudos podem correlacionar os perfis farmacocinéticos às alterações moleculares relacionadas às propriedades benéficas do VPA.

Serão recrutados para o estudo pacientes do sexo masculino e não-grávidos, não-lactantes, transplantados de fígado entre 18 e 80 anos de idade. Os pacientes serão aqueles programados para se submeterem a cirurgia de transplante de fígado e com expectativa de necessitar de transfusão de 3 ou mais unidades de produto de glóbulos vermelhos. Apenas os pacientes que podem fornecer consentimento ou para os quais um Representante Legalmente Autorizado (LAR) pode fornecer consentimento, serão inscritos. Aproximadamente 50 indivíduos serão recrutados em quatro grandes centros médicos para participação neste estudo.

Com base nos dados de perfil de segurança disponíveis em ensaios clínicos de múltiplas doses de VPA, na ficha de informações de segurança do produto, bem como no estudo VPA Fase 1 que avaliou a segurança de doses ascendentes únicas de VPA, foi determinado que uma dose de 140 mg/kg é seguro e bem tolerado com reações adversas mínimas. No entanto, dado que os pacientes estudados na dose de 140 mg/kg no estudo de fase 1 eram relativamente saudáveis ​​em comparação com a população de pacientes proposta neste estudo e podem ocorrer eventos adversos (EAs) imprevistos, a equipe do estudo monitorará todos os participantes do estudo de perto para EAs ao longo do estudo. Todos os EAs serão avaliados quanto à duração, gravidade, gravidade e relação com o medicamento do estudo e relatados de acordo.

Este estudo será monitorado de acordo com o plano de monitoramento de dados e segurança que definirá os diferentes níveis de monitoramento e os responsáveis. Um Comitê de Revisão de Segurança (SRC) revisará e monitorará todas as informações de segurança e dados de conformidade, bem como o progresso geral do estudo regularmente. Um Monitor Médico (MM) com experiência clínica e de pesquisa relevante supervisionará o estudo clínico e fornecerá monitoramento médico contínuo. Os Investigadores Principais (PIs) do centro clínico serão responsáveis ​​por garantir que todos os EAs que ocorrem em indivíduos durante o período de relatório de EA sejam gerenciados e relatados de acordo com o protocolo, requisitos do Patrocinador e quaisquer regulamentos e políticas institucionais aplicáveis. Um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) monitorará a implementação e o progresso do estudo e revisará os dados de endpoint e segurança acumulados por braço de tratamento para detectar evidências de benefício ou dano significativo precoce para os indivíduos enquanto o estudo estiver em andamento.

Como o principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança do VPA na população do estudo e investigar o sinal de eficácia, este é um estudo de prova de conceito (PoC). Por ser um estudo PoC e não confirmatório, assumiu-se que uma amostra total de 50 indivíduos (25 em cada braço de tratamento) será suficiente para fornecer evidências clínicas adequadas de segurança e eficácia potencial e para apoiar a decisão decidir se um estudo de Fase 3 confirmatório principal maior seria justificado.

Será desenvolvido um plano de análise estatística (SAP) que detalha os princípios analíticos e as técnicas estatísticas a serem empregadas para atender aos objetivos primários e secundários. As características demográficas e de linha de base relevantes serão apresentadas e resumidas descritivamente por tratamento para as populações randomizadas, modificadas com intenção de tratar (mITT) e por protocolo (PP). O endpoint primário dos estágios KDIGO será medido em escala ordinal como 0, 1, 2 ou 3, onde 0 indica função renal normal e os valores progressivamente mais altos indicam piora da função renal. As medidas da escala ordinal serão analisadas por meio do modelo de regressão logística ordinal de chances proporcionais. Os estágios do KDIGO serão a variável dependente e o tratamento medicamentoso será utilizado como variável independente. O odds ratio comum entre os estágios do KDIGO e seu intervalo de confiança de 95% serão calculados. Pontos finais binários (por exemplo, incidência de LRA) serão analisados ​​pelo teste exato de Fisher ou regressão logística com tratamento como variável independente. A razão de chances e seu intervalo de confiança de 95% serão calculados. Os resultados contínuos serão analisados ​​por modelos de efeitos perdidos com tratamento e valor de linha de base do resultado (se aplicável) como variáveis ​​independentes. Variáveis ​​categóricas não ordenadas com mais de dois níveis de desfecho serão analisadas pelo teste qui-quadrado. Variáveis ​​categóricas ordenadas com mais de dois níveis de resultado serão analisadas da mesma forma que para o endpoint primário. Os pontos finais de segurança serão analisados ​​e resumidos descritivamente. As variáveis ​​categóricas serão resumidas por contagem e porcentagem. As razões de chances e os riscos relativos podem ser calculados para comparar o medicamento do estudo com o placebo na incidência de certos eventos de segurança. As variáveis ​​contínuas serão resumidas por média, DP, mediana, mínimo e máximo. Tabelas de deslocamento podem ser usadas para descrever mudanças em certos valores laboratoriais. O plano para a análise PK é duplo. Primeiro, uma análise não compartimental padrão será realizada para obter descritores de exposição ao VPA para explorar possíveis relações com o resultado primário), resultados secundários ou quaisquer efeitos adversos observados. Uma análise farmacocinética da população será realizada para examinar e, talvez, explicar a antecipada diferença farmacocinética do VPA no estudo. Especificamente, espera-se que a baixa ligação protéica do VPA e a perda maciça de sangue afetem a depuração da eliminação e, talvez, o volume de distribuição do VPA. A caracterização do grau em que os PK são perturbados, bem como a variabilidade dos parâmetros nesta população, será importante para analisar a relação da exposição ao VPA com desfechos primários e secundários e determinar os efeitos, se houver, de fatores relacionados à doença ou condições perioperatórias para o PK de VPA.

Nenhuma análise intermediária será realizada para este estudo. Este estudo não possui uma regra de parada formal baseada em testes estatísticos. Consulte a Seção 3.9 para obter mais informações sobre as regras de interrupção. Dados ausentes podem ocorrer em estudos clínicos e podem ter impacto nos resultados das análises estatísticas. Todos os esforços serão feitos para garantir que a quantidade de dados ausentes seja mantida no mínimo.