Вальпроевая кислота (ВПК) при остром повреждении почек (ОПП) у пациентов с трансплантацией печени

И/Р-повреждение остается серьезной клинической проблемой при трансплантации печени. В дополнение к тому, что имплантированный трансплантат печени страдает значительным повреждением I/R из-за самого процесса трансплантации, другие органы, такие как почки, часто демонстрируют значительное повреждение I/R, связанное со значительной заболеваемостью и смертностью. Сообщается, что среди пациентов с трансплантацией печени, особенно у тех, кто перенес значительную кровопотерю и длительную гипотензию, требующую применения нескольких вазопрессоров, частота острого повреждения почек (ОПП) превышает 50%.

VPA — противосудорожный препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1978 году. VPA был разработан для использования в качестве монотерапии или дополнительной терапии для лечения судорожных расстройств, мании, связанной с биполярным расстройством, и мигрени. Доступны как пероральные, так и внутривенные (IV) формы. Было продемонстрировано, что дозы до 60 миллиграмм (мг)/килограмм (кг)/день на срок до 14 дней безопасны и эффективны. Совсем недавно исследование показало, что однократная доза VPA внутривенно до 140 мг/кг безопасна для здоровых добровольцев. VPA был признан ингибитором HDAC (HDACI), который снижает воспалительную реакцию и окислительный стресс у мышей с сепсисом, тем самым защищая от повреждения почек. Молекулярные механизмы, придающие противосудорожные свойства, связанные с VPA, на сегодняшний день четко не выяснены, но, вероятно, включают повышение уровня γ-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (ЦНС), снижение опосредованного N-метил-D-аспартатом возбуждения и блокаду. потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов L-типа. Совсем недавно VPA продемонстрировал потенциал HDACI, в частности, нацеленный на белки HDAC класса I (подклассы Ia и Ib) и класса II (подкласс IIa). Учитывая, что VPA модулирует несколько путей, участвующих в ОПП, теоретически он может предотвратить дисфункцию почек и воспаление, вызванное повреждением I/R.

Целью данного исследования является оценка влияния VPA на снижение I/R повреждения, связанного с повреждением органов в почках, у пациентов после трансплантации печени с умеренным и тяжелым кровотечением. Основная цель состоит в том, чтобы оценить влияние VPA на уменьшение ОПП по сравнению с плацебо у пациентов с трансплантацией печени с ожидаемым кровотечением от умеренной до тяжелой степени и риском И/Р-повреждения. Двумя второстепенными задачами являются: 1) оценить периоперационную фармакокинетику (ФК) VPA у пациентов с трансплантатом печени с кровотечением средней и тяжелой степени и 2) оценить безопасность VPA, вводимого в виде внутривенной инфузии, у пациентов с трансплантатом печени с умеренным кровотечением. к-тяжелое кровотечение с риском I / R травмы.

Это фаза 2 однодозового, многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования. Субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения однократной дозы 140 мг/кг VPA плюс стандартный уход (SOC) или плацебо плюс SOC, вводимых посредством внутривенной инфузии в операционной в течение 45 минут после индукции анестезии ( введение снотворного). Будут собраны клинические оценки, такие как физикальное обследование, основные показатели жизнедеятельности, электрокардиограмма и результаты лабораторных исследований. ОПП будет использоваться для оценки эффективности VPA. Повреждение миокарда и лабораторные измерения (гематология, биохимия, профиль коагуляции и анализ мочи) будут использоваться для контроля безопасности субъекта. Критерии исхода, включая внутрибольничную смертность, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и/или отделении ступенчатой ​​терапии (SDU), продолжительность пребывания в больнице, количество дней жизни и дней без ИВЛ (aVFD), а также частоту заместительной почечной терапии (ЗПТ). ) также будут собраны. Образцы крови будут собраны для фармакокинетического анализа. Фармакокинетический анализ будет соотносить экспозицию исследуемого препарата с профилями безопасности. Образцы (плазма, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и моча) будут храниться для будущих неопределенных анализов, связанных с исследованием, включая фармакодинамику (PD) и исследования чувствительности к VPA. Эти исследования могут сопоставить фармакокинетические профили с молекулярными изменениями, связанными с полезными свойствами VPA.

Для исследования будут набраны мужчины и небеременные, не кормящие грудью пациенты с трансплантацией печени в возрасте от 18 до 80 лет. Пациентами будут те, которым запланирована операция по пересадке печени, и ожидается, что им потребуется переливание 3 или более единиц продукта эритроцитов. Будут зачислены только пациенты, которые могут дать согласие или для которых уполномоченный по закону представитель (LAR) может дать согласие. Для участия в этом исследовании будет набрано около 50 человек из четырех крупных медицинских центров.

На основании имеющихся данных профиля безопасности клинических испытаний многодозового VPA, информационного листка о безопасности продукта, а также исследования фазы 1 VPA, в котором оценивалась безопасность однократных возрастающих доз VPA, было установлено, что доза 140 мг/кг безопасен и хорошо переносится с минимальными побочными реакциями. Однако, учитывая, что пациенты, изучаемые в дозе 140 мг/кг в исследовании 1 фазы, были относительно здоровы по сравнению с предполагаемой популяцией пациентов в этом исследовании, и могут возникнуть непредвиденные нежелательные явления (НЯ), исследовательская группа будет внимательно следить за всеми субъектами исследования на предмет НЯ на протяжении всего исследования. Все НЯ будут оцениваться по продолжительности, серьезности, степени тяжести и связи с исследуемым препаратом, и о них будет сообщено соответствующим образом.

Это исследование будет контролироваться в соответствии с планом мониторинга данных и безопасности, в котором будут указаны различные уровни мониторинга и ответственные стороны. Комитет по обзору безопасности (SRC) будет регулярно рассматривать и контролировать всю информацию о безопасности и данные о соответствии, а также общий ход исследования. Медицинский монитор (MM) с соответствующим клиническим и исследовательским опытом будет контролировать клиническое исследование и обеспечивать постоянный медицинский мониторинг. Главные исследователи клинического центра (PI) будут нести ответственность за обеспечение того, чтобы все НЯ, возникающие у субъектов в течение отчетного периода НЯ, управлялись и сообщались в соответствии с протоколом, требованиями Спонсора и любыми применимыми правилами и институциональными политиками. Комитет по мониторингу данных (DMC) будет следить за выполнением и ходом исследования и анализировать накопленные данные о конечных точках и безопасности по группам лечения, чтобы обнаружить доказательства ранней значительной пользы или вреда для субъектов, пока исследование продолжается.

Поскольку основной целью этого исследования является оценка безопасности VPA в исследуемой популяции и изучение сигнала эффективности, это исследование является проверкой концепции (PoC). Поскольку это исследование PoC, а не подтверждающее, предполагалось, что общего размера выборки из 50 субъектов (по 25 в каждой группе лечения) будет достаточно для получения адекватных клинических доказательств безопасности и потенциальной эффективности, а также для поддержки принятия решения. вопрос о том, будет ли оправдано проведение более крупного опорного подтверждающего исследования фазы 3.

Будет разработан план статистического анализа (SAP), в котором подробно описаны аналитические принципы и статистические методы, которые необходимо использовать для решения основных и второстепенных задач. Демографические и соответствующие исходные характеристики будут представлены и резюмированы описательно по лечению для рандомизированных, модифицированных популяций, предназначенных для лечения (mITT), и популяций по протоколу (PP). Первичная конечная точка стадий KDIGO будет измеряться по порядковой шкале как 0, 1, 2 или 3, где 0 указывает на нормальную функцию почек, а более высокие значения указывают на ухудшение функции почек. Измерения порядковой шкалы будут проанализированы с использованием модели пропорциональной порядковой логистической регрессии шансов. Стадии KDIGO будут зависимой переменной, а медикаментозное лечение будет использоваться как независимая переменная. Будет рассчитано общее отношение шансов для этапов KDIGO и его доверительный интервал 95%. Бинарные конечные точки (например, заболеваемость ОПП) будут проанализированы с помощью точного критерия Фишера или логистической регрессии с лечением в качестве независимой переменной. Будет рассчитано отношение шансов и его 95% доверительный интервал. Непрерывные результаты будут анализироваться с помощью моделей пропущенных эффектов с лечением и исходным значением результата (если применимо) в качестве независимых переменных. Неупорядоченные категориальные переменные с более чем двумя уровнями результата будут проанализированы с помощью критерия хи-квадрат. Упорядоченные категориальные переменные с более чем двумя уровнями результата будут проанализированы так же, как и для первичной конечной точки. Конечные точки безопасности будут проанализированы и обобщены описательно. Категориальные переменные будут суммированы по количеству и проценту. Отношения шансов и относительные риски могут быть рассчитаны для сравнения исследуемого препарата с плацебо по частоте возникновения определенных событий, связанных с безопасностью. Непрерывные переменные будут суммированы по среднему значению, стандартному отклонению, медиане, минимуму и максимуму. Таблицы сдвига могут использоваться для описания изменений в определенных лабораторных значениях. План фармакокинетического анализа состоит из двух частей. Во-первых, будет проведен стандартный некомпартментальный анализ для получения дескрипторов воздействия VPA для изучения потенциальной связи с первичным исходом), вторичными исходами или любыми наблюдаемыми побочными эффектами. Будет проведен популяционный фармакокинетический анализ для изучения и, возможно, объяснения ожидаемых различий в фармакокинетике VPA в ходе исследования. В частности, ожидается, что низкое связывание VPA с белками и массивная кровопотеря будут влиять на клиренс элиминации и, возможно, на объем распределения VPA. Определение степени нарушения ФК, а также вариабельности параметров в этой популяции будет важно для анализа взаимосвязи воздействия VPA с первичными и вторичными исходами и определения эффектов, если таковые имеются, факторов, связанных с заболеванием или периоперационными условиями, на ПК ВПА.

Промежуточные анализы для данного исследования проводиться не будут. В этом исследовании нет формального правила остановки, основанного на статистическом тестировании. См. Раздел 3.9 для получения дополнительной информации о правилах остановки. В клинических исследованиях могут отсутствовать данные, которые могут повлиять на результаты статистического анализа. Будут предприняты все усилия для того, чтобы количество недостающих данных было сведено к минимуму.